First Time in Humans (FTIH)-Studie zu GSK3368715 bei Teilnehmern mit soliden Tumoren und diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL)

Einschlusskriterien:

• Der Teilnehmer muss zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt sein.
• Diagnose eines der folgenden; Teil 1 (Dosissteigerung und Auswirkungen von Nahrungsmitteln): Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines soliden malignen Tumors, der metastasiert oder nicht resezierbar ist; alle Standardbehandlungsoptionen erhalten haben oder für zusätzliche Standardbehandlungsoptionen nicht mehr in Frage kommen. Auswertbare Krankheit, die direkt anhand der Größe des Tumors gemessen oder durch andere Methoden bewertet werden kann. Verfügbarkeit einer jederzeit gewonnenen Biopsie des Tumorgewebes von der Erstdiagnose bis zum Studieneintritt. Obwohl eine frische Biopsie, die während des Screenings gewonnen wird, bevorzugt wird, ist eine archivierte Tumorprobe akzeptabel, wenn es nicht möglich ist, eine frische Biopsie zu gewinnen. Für Teilnehmer an der PK/PD-Kohorte sind für die Einschreibung eine frische Biopsie und die Zustimmung zu einer Behandlungsbiopsie erforderlich. Teil 2 (Dosiserweiterung): Kohorte 2A & 2B: Die Verfügbarkeit von archiviertem Tumorgewebe oder die Bereitschaft, sich einer frischen Biopsie zu unterziehen, um den MTAP-Status zu bestimmen (jede archivierte Tumorprobe muss innerhalb von 6 Monaten vor Beginn des Studienmedikaments entnommen worden sein, sofern sie nicht von genehmigt wurde die Studie Medical Monitor). Lokale MTAP- oder Cyclin-abhängige Kinase-Inhibitor-2A (CDKN2A)-Ergebnisse sind für die Einschreibung akzeptabel, müssen jedoch durch zentrale Labortests bestätigt werden. Kohorte 2A: histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von DLBCL; Rückfall oder refraktäre Erkrankung nach mindestens 1, aber nicht mehr als 4 Linien vorheriger Therapie; mindestens 1 messbarer Krankheitsort gemäss Lugano-Klassifikation. Die Krankheitsstelle muss auf der Längsachse unabhängig von der Messung auf der kurzen Achse größer als 1,5 Zentimeter (cm) oder auf der kurzen Achse unabhängig von der Messung auf der langen Achse größer als 1,0 cm sein und in zwei senkrechten Dimensionen deutlich messbar sein. Kohorte 2B: Bauchspeicheldrüsenkrebs: Histologisch oder zytologisch bestätigtes Adenokarzinom des Pankreas; nicht resezierbare, lokal fortgeschrittene (Stadium III) oder metastasierende (Stadium IV) Erkrankung; rezidivierende oder refraktäre Erkrankung nach mindestens 1 vorherigen Linie einer zugelassenen systemischen Therapie; mindestens 1 messbare Tumorläsion gemäß RECIST 1.1. NSCLC: histologisch oder zytologisch bestätigtes NSCLC; Krankheit im Stadium IV; getestet auf Anwesenheit von Stachelhäuter-Mikrotubuli-assoziiertem Protein-ähnlicher 4-anaplastischer Lymphom-Kinase (EML4-ALK)-Umlagerung; mindestens 2 vorherige Linien einer zugelassenen systemischen Therapie erhalten haben, von denen 1 Therapie eine platinhaltige Therapie sein muss oder eine platinhaltige Erstlinientherapie in Kombination mit einem monoklonalen Antikörper gegen die progressive Erkrankung (PD1) nicht bestanden hat und eine zweite abgelehnt hat -Line-Schema trotz Aufklärung über die verschiedenen therapeutischen Optionen und deren spezifischen klinischen Nutzen durch den Prüfarzt; Der Inhalt dieses Aufklärungsgesprächs, einschließlich der vom Prüfarzt geprüften therapeutischen Optionen, muss dokumentiert werden, und der Teilnehmer muss eine spezielle Einwilligungserklärung unterzeichnen. mindestens 1 messbare Tumorläsion gemäß RECIST 1.1. Übergangszellkarzinom des Urothels: histologisch oder zytologisch bestätigtes Übergangszellkarzinom (TCC) des Urothels (Harnblase, Harnröhre, Harnleiter oder Nierenbecken) einschließlich gemischter Pathologie mit überwiegend (d. h.) > 50 Prozent der histopathologischen Stichprobe ) TCC mit Ausnahme von neuroendokrinen oder kleinzelligen Karzinomen; nicht resezierbare, lokal fortgeschrittene (T4b) oder metastasierende (Lymphknoten- oder viszerale) Erkrankung; rezidivierende oder refraktäre Erkrankung nach mindestens 1 vorherigen Linie einer zugelassenen systemischen Therapie; mindestens 1 messbare Tumorläsion gemäß RECIST 1.1.
• Angemessene Organfunktion wie definiert durch: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) mit einem Laborwert von >=1,5 mal 10^9 pro Liter (L); Hämoglobin mit einem Laborwert von >=9 Gramm pro Deziliter (g/dL) für solide Malignität und >=8 g/dL für Non-Hodgkin-Lymphom; Blutplättchen mit einem Laborwert von >=100 mal 10^9/ L; Prothrombinzeit/ Internationales Normalisierungsverhältnis (PT/INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) mit einem Laborwert von <= 1,5-facher Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, der Teilnehmer erhält eine systemische Antikoagulation (hämatologisch); Albumin mit einem Laborwert von >=2 g/dL, Gesamtbilirubin mit einem Laborwert von <=1,5-fach ULN, Alanin-Aminotransferase (ALT) mit einem Laborwert von <=2,5-fach ULN (Teil 1 und 2) oder <5 Times ULN (nur Teil 2) ist akzeptabel für Teilnehmer mit dokumentierten Lebermetastasen/Tumorinfiltration (hepatisch); berechnete Kreatinin-Clearance nach der Gleichung der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) oder gemessen aus 24-Stunden-Urin mit einem Laborwert von >= 50 Milliliter pro Minute (ml/min) (Niere); Ejektionsfraktion mit einem Laborwert von >=Untere Grenze des Normalwerts (LLN) durch Echokardiogramm (mindestens 50 Prozent)/ multigated (Radionuklid) Angiogramm (MUGA), Elektrokardiogramm (EKG): Korrigiertes QT (QTc)-Intervall unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF ) mit einem Laborwert von <450 Millisekunden (msec) (Herz).
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
• Kann oral verabreichte Medikamente schlucken und behalten.
• Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist oder stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft; keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) oder eine WOCBP ist und eine hochwirksame Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von < 1 Prozent während des Interventionszeitraums und für mindestens 120 Tage anwendet, was der erforderlichen Zeit entspricht Eliminierung jeglicher Studienintervention(en) (angegebenes Beispiel [z. B.], 5 terminale Halbwertszeiten) nach der letzten Dosis der Studienintervention. Der Prüfarzt sollte die Wirksamkeit der Verhütungsmethode in Bezug auf die erste Dosis der Studienintervention bewerten. Ein WOCBP muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention einen negativen hochempfindlichen Schwangerschaftstest (Urin gemäß den örtlichen Vorschriften) aufweisen. Der Prüfer ist verantwortlich für die Überprüfung der Krankengeschichte, der Menstruationsgeschichte und der jüngsten sexuellen Aktivität, um das Risiko für die Aufnahme einer Frau mit einer frühen unentdeckten Schwangerschaft zu verringern. Männliche Teilnehmer sind zur Teilnahme berechtigt, wenn sie während des Interventionszeitraums und für mindestens 100 Tage, entsprechend der Zeit, die benötigt wird, um die Studienintervention(en) zu eliminieren (z. B. 5 terminale Halbwertszeiten), plus 90 Tage nach der letzten Dosis dem Folgenden zustimmen der Studienintervention: Verzicht auf Samenspende plus entweder: Verzicht auf heterosexuellen oder homosexuellen Verkehr als bevorzugte und übliche Lebensweise (langfristig und dauerhaft abstinent) und Zustimmung zur Abstinenz oder Zustimmung zur Anwendung von Verhütungsmitteln/Barrieren wie unten beschrieben ; der Verwendung eines Kondoms für Männer zustimmen und sollten auch auf den Vorteil für eine Partnerin hingewiesen werden, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden, da ein Kondom beim Geschlechtsverkehr mit einer Frau im gebärfähigen Alter, die derzeit nicht schwanger ist, reißen oder auslaufen kann; erklären Sie sich damit einverstanden, bei Aktivitäten, die den Durchgang von Ejakulat zu einer anderen Person ermöglichen, ein Kondom für den Mann zu verwenden.
• Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben.

Ausschlusskriterien:

• Anamnese einer anderen Malignität als die zu untersuchende Krankheit. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer, die seit 5 Jahren krankheitsfrei sind, oder Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von vollständig reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs oder erfolgreich behandeltem In-situ-Karzinom. Teilnehmer mit indolenten oder endgültig behandelten Zweitmalignomen können auch dann aufgenommen werden, wenn seit der Behandlung weniger als 5 Jahre vergangen sind.
• Primäre Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS), Glioblastoma multiforme (GBM), symptomatische oder unbehandelte leptomeningeale oder Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression. Teilnehmer, die zuvor wegen dieser Erkrankungen behandelt wurden und eine stabile ZNS-Erkrankung (bestätigt durch aufeinanderfolgende Bildgebungsstudien) für > 1 Monat hatten, asymptomatisch sind und Kortikosteroide abgesetzt haben oder mindestens 1 Monat vor Studientag 1 eine stabile Kortikosteroiddosis erhalten, sind zugelassen. Die Stabilität von Hirnmetastasen muss bildgebend bestätigt werden. Teilnehmer, die mit der Gamma-Knife-Therapie behandelt werden, können 2 Wochen nach dem Eingriff aufgenommen werden, solange keine Komplikationen nach dem Eingriff auftreten/sie stabil sind.
• Alle schweren oder unkontrollierten systemischen Erkrankungen (z. B. instabile oder unkompensierte Atemwegs-, Leber-, Nieren-, Herzerkrankungen oder klinisch signifikante Blutungsepisoden oder aktive Infektionen).
• Jegliche schwerwiegende und/oder instabile vorbestehende medizinische, psychiatrische Störung oder andere Zustände, die nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit des Teilnehmers, die Einholung der Einverständniserklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnten.
• Alle klinisch signifikanten gastrointestinalen (GI) Anomalien, die die Resorption verändern können, wie Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens und/oder Darms.
• Vorgeschichte einer bekannten Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder positives HIV-Testergebnis beim Screening.
• Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder positives Hepatitis-C-Antikörpertestergebnis beim Screening auf die erste Dosis der Studienintervention.
• Eine der folgenden Herzanomalien: Unkontrollierter Bluthochdruck; jede Vorgeschichte von koronarer Herzkrankheit, einschließlich akuter Koronarsyndrome, Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris und Vorgeschichte von koronarer Angioplastie oder Stenting; Vorhandensein eines Herzschrittmachers oder implantierten Defibrillators; atrioventrikulärer (AV)-Block (asymptomatischer 2. Grad Typ II oder 3. Grad und AV-Block jeden Grades, wenn im Zusammenhang mit einer Herzerkrankung oder wenn symptomatisch), Rechtsschenkelblock (RBBB), Linksschenkelblock (LBBB) und fasikuläre Hemiblöcke ; Ein QRS-Intervall beim Screening oder Baseline > 110 ms; Teilnehmer mit symptomatischen oder anhaltenden Arrhythmien (früher oder gegenwärtig), einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Vorhofflimmern, Vorhofflattern, ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern, supraventrikuläre Tachykardie; Aktuelle oder frühere dekompensierte Herzinsuffizienz; Nachweis einer linksventrikulären Ejektionsfraktion unterhalb der institutionellen Untergrenze des Normalwerts im Screening-Echokardiogramm; Nachweis einer signifikanten strukturellen Herzerkrankung in der Echokardiographie beim Screening (einschließlich aller Herzklappenerkrankungen mit einem Schweregrad von mehr als „mild“); Kardiales Troponin > Obergrenze des Referenzbereichs beim Screening.
• Behandlung mit einer lokalen oder systemischen antineoplastischen Therapie oder einem Prüfpräparat gegen Krebs innerhalb von 14 Tagen oder 4 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, bis zu einer maximalen Auswaschphase von 28 Tagen vor Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments. Anti-Androgen-Therapien für Prostatakrebs, wie Bicalutamid, müssen 28 Tage vor der ersten Dosis von GSK3368715 abgesetzt werden. Zweitlinien-Hormontherapien wie Enzalutamid oder Abirateron sollten 14 Tage vor der Einschreibung abgesetzt werden. Teilnehmer mit Prostatakrebs können Agonisten oder Antagonisten des luteinisierenden Hormons freisetzenden Hormons (LHRH) und/oder niedrig dosiertes Prednison oder Prednisolon (bis zu 10 Milligramm pro Tag [mg/Tag]) einnehmen. Nitroharnstoffe und Mitomycin C müssen innerhalb von 42 Tagen vor der ersten Dosis von GSK3368715 abgesetzt werden.
• Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation.
• Toxizitäten früherer Krebstherapien haben sich nicht auf Baseline oder National Cancer Institute (NCI) CTCAE V5.0 aufgelöst. <= Grad 1 (außer Müdigkeit und Alopezie [zulässig in jedem Grad] und periphere Neuropathie [die <= Grad 2 sein muss]) zum Zeitpunkt des Beginns der Studienintervention.
• Größere Operation (z. die eine Vollnarkose benötigen) innerhalb von 3 Wochen vor dem Screening oder sich von einer größeren Operation oder einer während der Studienteilnahme geplanten größeren Operation nicht vollständig erholt haben. Geplante chirurgische Eingriffe, die unter örtlicher Betäubung durchgeführt werden, sind erlaubt.
• Vorherige Organtransplantation.
• Gleichzeitige Antikoagulationstherapie. Eine Behandlung mit niedermolekularem Heparin ist erlaubt.
• Aktuelle Verwendung eines verbotenen Medikaments oder geplante Verwendung verbotener Medikamente während des Eingriffs mit GSK3368715.
• Vorgeschichte der Empfindlichkeit gegenüber einem der Studienmedikamente oder Komponenten davon oder Vorgeschichte von Medikamenten oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder des medizinischen Monitors ihre Teilnahme kontraindizieren.
• Der Teilnehmer gilt als VTE-Hochrisikopatient, definiert entweder durch den Khorana-Score von größer oder gleich 3 oder durch eine VTE-Vorgeschichte.