Estudo pela primeira vez em humanos (FTIH) de GSK3368715 em participantes com tumores sólidos e linfoma difuso de grandes células B (DLBCL)

Critério de inclusão:

• O participante deve ter >=18 anos de idade inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.
• Diagnóstico de um dos seguintes; Parte 1 (aumento da dose e efeito alimentar): diagnóstico confirmado histologicamente ou citologicamente de malignidade de tumor sólido que é metastático ou irressecável; receberam todas as opções de tratamento padrão ou não são mais elegíveis para opções adicionais de tratamento padrão. Doença avaliável que pode ser medida diretamente pelo tamanho do tumor ou pode ser avaliada por outros métodos. Disponibilidade de uma biópsia do tecido tumoral obtido a qualquer momento desde o diagnóstico inicial até a entrada no estudo. Embora uma biópsia recente, que é obtida durante a triagem, seja preferida, o espécime tumoral de arquivo é aceitável se não for viável obter uma biópsia recente. Para participantes na coorte PK/PD, uma nova biópsia e consentimento para uma biópsia de tratamento são necessários para inscrição. Parte 2 (Expansão de Dose): Coorte 2A e 2B: A disponibilidade de tecido tumoral de arquivo, ou vontade de se submeter a uma nova biópsia para determinar o status de MTAP (qualquer amostra de tumor de arquivo deve ter sido obtida dentro de 6 meses antes de iniciar o medicamento do estudo, a menos que aprovado por o estudo Monitor Médico). Os resultados locais de MTAP ou Inibidor de Quinase Dependente de Ciclina 2A (CDKN2A) são aceitáveis ​​para inscrição, mas devem ser confirmados por meio de testes laboratoriais centrais. Coorte 2A: diagnóstico confirmado histologicamente ou citologicamente de DLBCL; recaída ou doença refratária após pelo menos 1, mas não mais de 4 linhas de terapia anterior; pelo menos 1 local mensurável da doença de acordo com a Classificação de Lugano. O local da doença deve ser superior a 1,5 centímetro (cm) no eixo longo, independentemente da medição do eixo curto, ou superior a 1,0 cm no eixo curto, independentemente da medição do eixo longo, e claramente mensurável em 2 dimensões perpendiculares. Coorte 2B: Câncer de pâncreas: Adenocarcinoma do pâncreas confirmado histológica ou citologicamente; doença irressecável, localmente avançada (Estágio III) ou metastática (Estágio IV); doença recidivante ou refratária após pelo menos 1 linha anterior de terapia sistêmica aprovada; pelo menos 1 lesão tumoral mensurável por RECIST 1.1. NSCLC: NSCLC confirmado histologicamente ou citologicamente; doença em estágio IV; testado quanto à presença de rearranjo da quinase do linfoma anaplásico 4-anaplásico semelhante à proteína associada a microtúbulos do equinodermo (EML4-ALK); recebeu pelo menos 2 linhas anteriores de terapia sistêmica aprovada, das quais 1 terapia deve ser um regime contendo platina ou falhou um regime contendo platina de primeira linha em combinação com um anticorpo monocloncal anti-doença progressiva (PD1) e recusou um segundo regime -line apesar de informado pelo investigador sobre as diferentes opções terapêuticas e seu benefício clínico específico; o conteúdo desta discussão de consentimento informado, incluindo as opções terapêuticas revisadas pelo investigador, precisa ser documentado e o participante precisa assinar um formulário de consentimento específico; pelo menos 1 lesão tumoral mensurável por RECIST 1.1. Carcinoma de células transicionais do urotélio: carcinoma de células transicionais (CCT) do urotélio (bexiga urinária, uretra, ureter ou pelve renal) confirmado histologicamente ou citologicamente, incluindo patologia mista com predominantemente (ou seja, > 50 por cento da amostra histopatológica ) CCT com exceção de carcinoma neuroendócrino ou de pequenas células; doença irressecável, localmente avançada (T4b) ou metastática (linfonodal ou visceral); doença recidivante ou refratária após pelo menos 1 linha anterior de terapia sistêmica aprovada; pelo menos 1 lesão tumoral mensurável por RECIST 1.1.
• Função adequada do órgão conforme definido por: Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) com um valor laboratorial >=1,5 vezes 10^9 por litro (L); Hemoglobina com valor laboratorial >=9 gramas por decilitro (g/dL) para malignidade sólida e >=8 g/dL para linfoma não-Hodgkin; Plaquetas com valor laboratorial >=100 vezes 10^9/L; tempo de protrombina/International Normalization Ratio (PT/INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) com um valor laboratorial <=1,5 vezes o limite superior do normal (LSN), a menos que o participante esteja recebendo anticoagulação sistêmica (Hematológica); Albumina com valor laboratorial >=2 g/dL, bilirrubina total com valor laboratorial <=1,5 vezes LSN, alanina aminotransferase (ALT) com valor laboratorial <=2,5 vezes LSN (Parte 1 e 2) ou <5 vezes LSN (parte 2 apenas) é aceitável para participantes com metástases hepáticas documentadas/infiltração tumoral (hepática); depuração de creatinina calculada pela equação da Colaboração em Epidemiologia da Doença Renal Crônica (CKD-EPI) ou medida a partir de urina de 24 h com valor laboratorial >= 50 mililitros por minuto (mL/min) (Renal); Fração de ejeção com um valor laboratorial >= Limite inferior do normal (LLN) por ecocardiograma (mínimo de 50 por cento)/ angiograma multigatado (radionuclídeo) (MUGA), eletrocardiograma (ECG): intervalo QT corrigido (QTc) usando a fórmula de Fridericia (QTcF ) com valor laboratorial <450 milissegundos (mseg) (cardíaco).
• Status de desempenho do Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) de 0 ou 1.
• Capaz de engolir e reter medicamentos administrados por via oral.
• Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida ou amamentando e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar; não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) ou é uma WOCBP e usa um método contraceptivo altamente eficaz, com uma taxa de falha <1 por cento, durante o período de intervenção e por pelo menos 120 dias, correspondendo ao tempo necessário para eliminar qualquer intervenção do estudo (exemplo dado [por exemplo], 5 meias-vidas terminais) após a última dose da intervenção do estudo. O investigador deve avaliar a eficácia do método contraceptivo em relação à primeira dose da intervenção do estudo. Um WOCBP deve ter um teste de gravidez altamente sensível negativo (urina conforme exigido pelos regulamentos locais) dentro de 7 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo. O investigador é responsável pela revisão do histórico médico, histórico menstrual e atividade sexual recente para diminuir o risco de inclusão de uma mulher com gravidez precoce não detectada. Os participantes do sexo masculino são elegíveis para participar se concordarem com o seguinte durante o período de intervenção e por pelo menos 100 dias, correspondendo ao tempo necessário para eliminar a(s) intervenção(ões) do estudo (por exemplo, 5 meias-vidas terminais) mais 90 dias após a última dose da intervenção do estudo: Abster-se de doar esperma mais: Ser abstinente de relações sexuais heterossexuais ou homossexuais como seu estilo de vida preferido e usual (abstinente por um longo prazo e persistente) e concordar em permanecer abstinente ou deve concordar em usar contracepção/barreira conforme detalhado abaixo ; concorda em usar um preservativo masculino e também deve ser informado sobre o benefício para uma parceira de usar um método anticoncepcional altamente eficaz, pois um preservativo pode estourar ou vazar ao ter relações sexuais com uma mulher em idade fértil que não esteja grávida no momento; concorde em usar preservativo masculino ao se envolver em qualquer atividade que permita a passagem da ejaculação para outra pessoa.
• Capaz de dar consentimento informado assinado.

Critério de exclusão:

• História de malignidade diferente da doença em estudo. Os participantes que estão livres de doença há 5 anos, ou participantes com história de câncer de pele não melanoma completamente ressecado ou carcinoma in situ tratado com sucesso são elegíveis. Os participantes com segunda malignidade que são indolentes ou tratados definitivamente podem ser inscritos mesmo que tenham decorrido menos de 5 anos desde o tratamento.
• Tumores primários do sistema nervoso central (SNC), Glioblastoma multiforme (GBM), metástases leptomeníngeas ou cerebrais sintomáticas ou não tratadas ou compressão da medula espinhal. Participantes previamente tratados para essas condições que tiveram doença do SNC estável (verificada com estudos de imagem consecutivos) por > 1 mês, são assintomáticos e sem corticosteróides ou estão em dose estável de corticosteróides por pelo menos 1 mês antes do dia 1 do estudo são permitidos. A estabilidade das metástases cerebrais deve ser confirmada com exames de imagem. Os participantes tratados com terapia com faca gama podem ser inscritos 2 semanas após o procedimento, desde que não haja complicações pós-procedimento/estão estáveis.
• Quaisquer doenças sistêmicas graves ou descontroladas (por exemplo, doenças respiratórias, hepáticas, renais, cardíacas instáveis ​​ou descompensadas ou episódios de sangramento clinicamente significativos ou infecção ativa).
• Qualquer distúrbio médico, psiquiátrico pré-existente grave e/ou instável ou outras condições que possam interferir na segurança do participante, obtenção de consentimento informado ou adesão aos procedimentos do estudo, na opinião do Investigador.
• Quaisquer anormalidades gastrointestinais (GI) clinicamente significativas que possam alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago e/ou intestinos.
• História de infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou resultado positivo do teste de HIV na triagem.
• Presença de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou resultado positivo do teste de anticorpos da hepatite C na triagem para a primeira dose da intervenção do estudo.
• Qualquer uma das seguintes anormalidades cardíacas: pressão alta descontrolada; qualquer história de doença arterial coronariana, incluindo síndromes coronarianas agudas, infarto do miocárdio, angina instável e história de angioplastia coronariana ou colocação de stent; presença de marcapasso cardíaco ou desfibrilador implantado; bloqueio atrioventricular (AV) (2º grau assintomático Tipo II ou 3º grau e bloqueio AV de qualquer grau se relacionado a doença cardíaca ou se sintomático), bloqueio de ramo direito (BRD), bloqueio de ramo esquerdo (BRE) e quaisquer hemibloqueios fasiculares ; Um intervalo QRS na triagem ou na linha de base >110 ms; participantes com quaisquer arritmias sintomáticas ou sustentadas (passadas ou presentes), incluindo, entre outras: Fibrilação atrial, Flutter atrial, Taquicardia ventricular, Fibrilação ventricular, Taquicardia supraventricular; Insuficiência cardíaca congestiva atual ou passada; Evidência de uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo abaixo do limite inferior institucional do normal no ecocardiograma de triagem; Evidência de doença cardíaca estrutural significativa na ecocardiografia na triagem (incluindo qualquer doença valvular maior que "leve" em gravidade); Troponina cardíaca > limite superior da faixa de referência na Triagem.
• Tratamento com qualquer terapia antineoplásica local ou sistêmica ou agente anticancerígeno em investigação dentro de 14 dias ou 4 meias-vidas, o que for mais longo, até um período máximo de wash-out de 28 dias antes do início da administração do medicamento do estudo. Terapias antiandrogênicas para câncer de próstata, como bicalutamida, devem ser interrompidas 28 dias antes da primeira dose de GSK3368715. Terapias hormonais de segunda linha, como enzalutamida ou abiraterona, devem ser interrompidas 14 dias antes da inscrição. Os participantes com câncer de próstata podem permanecer com agonistas ou antagonistas do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) e/ou prednisona ou prednisolona em baixas doses (até 10 miligramas por dia [mg/dia]). As nitrosureias e a mitomicina C devem ser interrompidas 42 dias antes da primeira dose de GSK3368715.
• Transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas.
• As toxicidades de terapias anticancerígenas anteriores não foram resolvidas para a linha de base ou CTCAE V5.0 do National Cancer Institute (NCI). <=Grau 1 (exceto fadiga e alopecia [permissível em qualquer grau] e neuropatia periférica [que deve ser <= Grau 2]) no momento do início da intervenção do estudo.
• Cirurgia de grande porte (ou seja, requerendo anestesia geral) dentro de 3 semanas antes da triagem, ou não totalmente recuperado de cirurgia de grande porte, ou cirurgia de grande porte planejada durante a participação no estudo. Procedimentos cirúrgicos planejados a serem conduzidos sob anestesia local são permitidos.
• Transplante de órgãos prévio.
• Terapia anticoagulante concomitante. O tratamento com heparina de baixo peso molecular é permitido.
• Uso atual de um medicamento proibido ou uso planejado de qualquer medicamento proibido durante a intervenção com GSK3368715.
• Histórico de sensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo, ou componentes dos mesmos, ou histórico de medicamentos ou outras alergias que, na opinião do investigador ou do Monitor Médico, contra-indicam sua participação.
• O participante é considerado de alto risco para TEV conforme definido pela pontuação Khorana maior ou igual a 3 ou histórico médico anterior de TEV.