Ensimmäistä kertaa ihmisissä (FTIH) GSK3368715:n tutkimus osallistujilla, joilla on kiinteitä kasvaimia ja diffuusi suuri B-solulymfooma (DLBCL)

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujan tulee olla tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä yli 18-vuotias.
• Diagnoosi jokin seuraavista; Osa 1 (annoksen eskalaatio ja ruoan vaikutus): Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu diagnoosi kiinteästä kasvainpahanlaatuisuudesta, joka on metastaattinen tai ei-resekoitavissa; ovat saaneet kaikki tavanomaiset hoitovaihtoehdot tai eivät ole enää oikeutettuja muihin vakiohoitovaihtoehtoihin. Arvioitavissa oleva sairaus, joka voidaan mitata suoraan kasvaimen koon perusteella tai voidaan arvioida muilla menetelmillä. Kasvainkudoksen biopsian saatavuus milloin tahansa alkuperäisestä diagnoosista tutkimukseen tuloon asti. Vaikka uusi biopsia, joka saadaan seulonnan aikana, on edullinen, arkistoitu kasvainnäyte on hyväksyttävä, jos uutta biopsiaa ei ole mahdollista saada. PK/PD-kohorttiin osallistuvilta osallistujilta vaaditaan uusi biopsia ja suostumus hoitobiopsiaan. Osa 2 (annoksen laajentaminen): Kohortti 2A ja 2B: Arkiston kasvainkudoksen saatavuus tai halukkuus ottaa uusi biopsia MTAP-tilan määrittämiseksi (kaikki arkistoidut kasvainnäytteet on oltava otettu 6 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista, ellei sitä ole hyväksynyt tutkimus Medical Monitor). Paikalliset MTAP- tai Cyclin Dependent Kinase Inhibitor 2A (CDKN2A) -tulokset hyväksytään ilmoittautumiseen, mutta ne on vahvistettava keskuslaboratoriotesteillä. Kohortti 2A: Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu DLBCL-diagnoosi; uusiutuminen tai refraktorinen sairaus vähintään 1 mutta enintään 4 aiemman hoitojakson jälkeen; vähintään 1 mitattava sairauskohta Luganon luokituksen mukaan. Sairauskohdan on oltava yli 1,5 senttimetriä (cm) pitkällä akselilla riippumatta lyhyen akselin mittauksesta tai suurempi kuin 1,0 cm lyhyellä akselilla pitkän akselin mittauksesta riippumatta ja selvästi mitattavissa kahdessa kohtisuorassa mitassa. Kohortti 2B: Haimasyöpä: Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu haiman adenokarsinooma; ei-leikkauskelpoinen, paikallisesti edennyt (vaihe III) tai metastaattinen (vaihe IV) sairaus; uusiutunut tai refraktorinen sairaus vähintään yhden aikaisemman hyväksytyn systeemisen hoidon jälkeen; vähintään 1 mitattavissa oleva kasvainleesio per RECIST 1.1. NSCLC: histologisesti tai sytologisesti vahvistettu NSCLC; vaiheen IV sairaus; testattu piikkinahkaisen mikrotubuluksiin liittyvän proteiinin kaltaisen 4-anaplastisen lymfoomakinaasin (EML4-ALK) uudelleenjärjestelyn esiintymisen suhteen; ovat saaneet vähintään kaksi aiempaa hyväksyttyä systeemistä hoitoa, joista yhden on oltava platinaa sisältävä hoito-ohjelma tai epäonnistunut ensilinjan platinaa sisältävässä hoito-ohjelmassa yhdessä anti-progressiivisen sairauden (PD1) monoklonaalisen vasta-aineen kanssa ja kieltäytyi toisesta -linjan hoito huolimatta siitä, että tutkija on informoinut eri hoitovaihtoehdoista ja niiden erityisestä kliinisestä hyödystä; tämän tietoon perustuvan suostumusta koskevan keskustelun sisältö, mukaan lukien tutkijan tarkastamat hoitovaihtoehdot, on dokumentoitava ja osallistujan on allekirjoitettava erityinen suostumuslomake; vähintään 1 mitattavissa oleva kasvainleesio per RECIST 1.1. Uroteelin siirtymäsolusyöpä: histologisesti tai sytologisesti vahvistettu uroteelin (virtsarakon, virtsaputken, virtsanjohtimen tai munuaisaltaan) siirtymäsolusyöpä (TCC), mukaan lukien sekapatologia, jossa pääasiallisesti (eli [eli] > 50 prosenttia histopatologisesta näytteestä) ) TCC, paitsi neuroendokriininen tai pienisoluinen karsinooma; ei-leikkauksellinen, paikallisesti edennyt (T4b) tai metastaattinen (imusolmuke- tai sisäelinten sairaus); uusiutunut tai refraktorinen sairaus vähintään yhden aikaisemman hyväksytyn systeemisen hoidon jälkeen; vähintään 1 mitattavissa oleva kasvainleesio per RECIST 1.1.
• Riittävä elimen toiminta määriteltynä: Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) laboratorioarvolla >=1,5 kertaa 10^9 litraa kohti (L); Hemoglobiini, jonka laboratorioarvo on >=9 grammaa desilitraa kohden (g/dl) kiinteässä maligniteettissa ja >=8 g/dl non-Hodgkinin lymfoomassa; Verihiutaleet, joiden laboratorioarvo on >=100 kertaa 10^9/l; protrombiiniaika/ kansainvälinen normalisointisuhde (PT/INR) ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT), joiden laboratorioarvo on <=1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN), ellei osallistuja saa systeemistä antikoagulaatiota (hematologista); Albumiini, jonka laboratorioarvo on >=2 g/dl, kokonaisbilirubiini, jonka laboratorioarvo on <=1,5 kertaa ULN, alaniiniaminotransferaasi (ALT), jonka laboratorioarvo on <=2,5 kertaa ULN (osa 1 ja 2) tai <5 kertaa ULN (vain osa 2) on hyväksyttävä osallistujille, joilla on dokumentoitu maksametastaasseja/kasvaininfiltraatio (maksa); laskettu kreatiniinipuhdistuma Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) -yhtälön avulla tai mitattuna 24 tunnin virtsasta laboratorioarvolla >= 50 millilitraa minuutissa (mL/min) (munuaiset); Ejektiofraktio, jonka laboratorioarvo on >=normaalin alaraja (LLN) kaikukardiogrammin (vähintään 50 prosenttia) / moniportaisella (radionuklidi)angiogrammilla (MUGA), elektrokardiogrammilla (EKG): korjattu QT (QTc) -väli Friderician kaavalla (QTcF) ), jonka laboratorioarvo on <450 millisekuntia (msek) (sydän).
• Itäisen onkologian yhteistyöryhmän (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1.
• Pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta annettavaa lääkettä.
• Naispuolinen osallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana tai imetä ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy; ei ole hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP) tai on WOCBP ja käyttää erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää, jonka epäonnistumisprosentti on alle 1 prosentin interventiojakson aikana ja vähintään 120 päivän ajan, mikä vastaa aikaa, joka tarvitaan eliminoi kaikki tutkimuksen interventiot (esimerkki annettu [esim.], 5 terminaalista puoliintumisaikaa) tutkimuksen viimeisen annoksen jälkeen. Tutkijan tulee arvioida ehkäisymenetelmän tehokkuus suhteessa ensimmäiseen tutkimusinterventioannokseen. WOCBP:llä on oltava negatiivinen erittäin herkkä raskaustesti (virtsa paikallisten määräysten mukaisesti) 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimusannosta. Tutkija on vastuussa sairaushistorian, kuukautiskierron ja viimeaikaisen seksuaalisen aktiivisuuden tarkastelusta, jotta voidaan pienentää riskiä, ​​että nainen, jolla on varhain havaitsematon raskaus, sisällytetään mukaan. Miesosallistujat ovat oikeutettuja osallistumaan, jos he hyväksyvät seuraavat interventiojakson aikana ja vähintään 100 päivän ajan, mikä vastaa aikaa, joka tarvitaan tutkimusinterventioiden poistamiseen (esim. 5 terminaalista puoliintumisaikaa) plus 90 päivää viimeisen annoksen jälkeen Tutkimustoimenpide: pidättäytyä siittiöiden luovuttamisesta sekä joko: pidättäytyä hetero- tai homoseksuaalisista yhdynnöistä suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaisesti (pitkäaikaisesti ja jatkuvasti) ja suostua pysymään pidättyväisyydestä tai täytyy suostua käyttämään ehkäisyä/estettä alla kuvatulla tavalla ; suostuvat käyttämään mieskondomia, ja heille olisi myös kerrottava naispuolisen kumppanin hyödystä käyttää erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää, koska kondomi voi rikkoutua tai vuotaa, kun hän on sukupuoliyhteydessä hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa, joka ei ole tällä hetkellä raskaana; suostut käyttämään mieskondomia harjoittaessaan toimintaa, joka mahdollistaa siemensyöksyn siirtymisen toiselle henkilölle.
• Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen.

Poissulkemiskriteerit:

• Aiemmat pahanlaatuiset kasvaimet kuin tutkittava sairaus. Osallistujat, jotka ovat olleet taudista 5 vuotta vapaat, tai osallistujat, joilla on ollut täysin resektoitu ei-melanooma-ihosyöpä tai jotka on hoidettu onnistuneesti in situ -karsinoomaa. Osallistujat, joilla on toinen pahanlaatuinen kasvain, jotka ovat laiskoja tai lopullisesti hoidettuja, voidaan ottaa mukaan, vaikka hoidosta olisi kulunut alle 5 vuotta.
• Primaariset keskushermoston (CNS) kasvaimet, Glioblastoma multiforme (GBM), oireenmukaiset tai hoitamattomat leptomeningeaaliset tai aivoetäpesäkkeet tai selkäytimen kompressio. Osallistujat, joita on aiemmin hoidettu näistä sairauksista ja joilla on ollut stabiili keskushermostosairaus (varmistettu peräkkäisillä kuvantamistutkimuksilla) > 1 kuukauden ajan, jotka ovat oireettomia ja eivät käytä kortikosteroideja tai jotka ovat saaneet vakaata kortikosteroidiannosta vähintään 1 kuukauden ajan ennen tutkimusta 1, ovat sallittuja. Aivometastaasien stabiilisuus on vahvistettava kuvantamisella. Gammaveitsihoidolla hoidetut osallistujat voidaan ottaa mukaan 2 viikkoa toimenpiteen jälkeen, mikäli toimenpiteen jälkeisiä komplikaatioita ei esiinny/he ovat vakaat.
• Kaikki vakavat tai hallitsemattomat systeemiset sairaudet (esim. epästabiilit tai kompensoimattomat hengitysteiden, maksan, munuaisten, sydänsairaudet tai kliinisesti merkittävät verenvuotojaksot tai aktiivinen infektio).
• Mikä tahansa vakava ja/tai epävakaa olemassa oleva lääketieteellinen, psykiatrinen häiriö tai muut olosuhteet, jotka voivat häiritä osallistujan turvallisuutta, tietoisen suostumuksen saamista tai tutkimusmenettelyjen noudattamista tutkijan mielestä.
• Kliinisesti merkittävät maha-suolikanavan (GI) poikkeavuudet, jotka voivat muuttaa imeytymistä, kuten imeytymishäiriö tai mahan ja/tai suoliston suuri resektio.
• Aiemmin tunnettu HIV-infektio tai positiivinen HIV-testitulos seulonnassa.
• Hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg) läsnäolo tai positiivinen hepatiitti C -vasta-ainetestitulos seulonnassa ensimmäiseen tutkimustoimenpiteen annokseen asti.
• Mikä tahansa seuraavista sydämen poikkeavuuksista: Hallitsematon korkea verenpaine; mikä tahansa historiallinen sepelvaltimotauti, mukaan lukien akuutit sepelvaltimooireyhtymät, sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris ja sepelvaltimon angioplastia tai stentointi; sydämentahdistimen tai implantoidun defibrillaattorin läsnäolo; atrioventrikulaarinen (AV) -katkos (oireeton 2. asteen tyypin II tai 3 asteen ja minkä tahansa asteen AV-katkos, jos se liittyy sydänsairauteen tai jos oireinen), oikeanpuoleinen haarakatkos (RBBB), vasemman nipun haarakatkos (LBBB) ja kaikki fasikulaariset hemiblokkaukset ; QRS-väli seulonnassa tai lähtötilanteessa >110 ms; osallistujat, joilla on oireenmukaisia ​​tai jatkuvia rytmihäiriöitä (menneitä tai nykyisiä), mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: Eteisvärinä, Eteislepatus, Kammiotakykardia, Kammiovärinä, Supraventrikulaarinen takykardia; Nykyinen tai mennyt kongestiivinen sydämen vajaatoiminta; Todisteet vasemman kammion ejektiofraktiosta, joka on alle laitoksen normaalin alarajan seulontakaikukuvauksessa; Todisteet merkittävästä rakenteellisesta sydänsairaudesta kaikukardiografiassa seulonnassa (mukaan lukien kaikki läppäsairaudet, jotka ovat vakavuudeltaan "lieviä"); Sydämen troponiini > vertailualueen yläraja seulonnassa.
• Hoito millä tahansa paikallisella tai systeemisellä antineoplastisella hoidolla tai tutkittavalla syöpälääkeaineella 14 päivän tai 4 puoliintumisajan kuluessa sen mukaan, kumpi on pidempi, enintään 28 päivää ennen tutkimuslääkkeen annon aloittamista. Eturauhassyövän antiandrogeenihoidot, kuten bikalutamidi, on lopetettava 28 päivää ennen ensimmäistä GSK3368715-annosta. Toisen linjan hormonihoidot, kuten enzalutamidi tai abirateroni, tulee lopettaa 14 päivää ennen ilmoittautumista. Eturauhassyöpää sairastavat voivat jatkaa luteinisoivan hormonin vapauttavan hormonin (LHRH) agonisteja tai antagonisteja ja/tai pieniannoksisia prednisonia tai prednisolonia (jopa 10 milligrammaa päivässä [mg/vrk]). Nitrosureat ja mitomysiini C on lopetettava 42 päivän kuluessa ennen ensimmäistä GSK3368715-annosta.
• Allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto.
• Aiempien syövän vastaisten hoitojen toksisuus ei ole ratkennut perustilanteessa tai National Cancer Instituten (NCI) CTCAE V5.0:ssa. <=Aste 1 (lukuun ottamatta väsymystä ja hiustenlähtöä [sallittu kaikilla asteikoilla] ja perifeeristä neuropatiaa [jonka on oltava <= aste 2]) tutkimuksen aloittamisajankohtana.
• Iso leikkaus (esim. jotka vaativat yleisanestesian) 3 viikon sisällä ennen seulontaa tai eivät ole täysin toipuneet suuresta leikkauksesta tai suuresta leikkauksesta, joka on suunniteltu tutkimukseen osallistumisen aikana. Suunnitellut kirurgiset toimenpiteet, jotka suoritetaan paikallispuudutuksessa, ovat sallittuja.
• Aikaisempi elinsiirto.
• Samanaikainen antikoagulaatiohoito. Hoito pienimolekyylisellä hepariinilla on sallittu.
• Kielletyn lääkkeen nykyinen käyttö tai minkä tahansa kielletyn lääkkeen suunniteltu käyttö GSK3368715:n toimenpiteen aikana.
• Aiempi herkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai sen aineosalle tai anamneesista lääkeaine- tai muu allergia, joka tutkijan tai Medical Monitorin näkemyksen mukaan on vasta-aiheinen heidän osallistumiseensa.
• Osallistujan katsotaan olevan suuri laskimotromboemboliariski, joka määritellään joko Khorana Score -pistemääränä, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 3, tai aiemman VTE:n sairauden perusteella.