Впервые на людях (FTIH) исследование GSK3368715 у участников с солидными опухолями и диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой (DLBCL)

Критерии включения:

• Участник должен быть старше 18 лет включительно на момент подписания информированного согласия.
• Диагноз одного из следующих; Часть 1 (повышение дозы и влияние пищи): гистологически или цитологически подтвержденный диагноз солидной злокачественной опухоли, которая является метастатической или нерезектабельной; получили все стандартные варианты лечения или больше не имеют права на дополнительные стандартные варианты лечения. Поддающееся оценке заболевание, которое может быть измерено непосредственно по размеру опухоли или может быть оценено другими методами. Доступность биопсии опухолевой ткани, полученной в любое время от первоначального диагноза до включения в исследование. Хотя свежая биопсия, полученная во время скрининга, предпочтительнее, архивный образец опухоли приемлем, если получить свежую биопсию невозможно. Для участников когорты ПК/ФД для зачисления требуется свежая биопсия и согласие на одну лечебную биопсию. Часть 2 (расширение дозы): Когорта 2A и 2B: наличие архивной опухолевой ткани или готовность пройти свежую биопсию для определения статуса MTAP (любой архивный образец опухоли должен быть получен в течение 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата, если только это не одобрено исследование «Медицинский монитор»). Местные результаты MTAP или ингибитора циклин-зависимой киназы 2A (CDKN2A) приемлемы для регистрации, но должны быть подтверждены тестированием в центральной лаборатории. Когорта 2А: гистологически или цитологически подтвержденный диагноз ДВККЛ; рецидив или рефрактерное заболевание после как минимум 1, но не более 4 линий предшествующей терапии; не менее 1 поддающегося измерению очага заболевания в соответствии с классификацией Лугано. Очаг заболевания должен быть больше 1,5 см (см) по длинной оси независимо от измерения по короткой оси или больше 1,0 см по короткой оси независимо от измерения по длинной оси и четко измеряться в двух перпендикулярных измерениях. Когорта 2B: Рак поджелудочной железы: гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома поджелудочной железы; неоперабельное, местно-распространенное (стадия III) или метастатическое (стадия IV) заболевание; рецидив или рефрактерное заболевание после как минимум 1 предшествующей линии одобренной системной терапии; не менее 1 поддающегося измерению опухолевого поражения согласно RECIST 1.1. НМРЛ: гистологически или цитологически подтвержденный НМРЛ; IV стадия заболевания; протестировано на наличие перегруппировки белковоподобной киназы 4-анапластической лимфомы (EML4-ALK), ассоциированной с микротрубочками иглокожих; получали по крайней мере 2 предшествующие линии утвержденной системной терапии, из которых 1 терапия должна быть платиносодержащей схемой или не дала результата первой линии платиносодержащей схемы в сочетании с моноклональными антителами против прогрессирующего заболевания (PD1) и отказалась от второй - линейный режим, несмотря на то, что исследователь был проинформирован о различных терапевтических вариантах и ​​их конкретной клинической пользе; содержание этого обсуждения информированного согласия, включая терапевтические варианты, рассмотренные исследователем, должно быть задокументировано, и участник должен подписать специальную форму согласия; не менее 1 поддающегося измерению опухолевого поражения согласно RECIST 1.1. Переходно-клеточная карцинома уротелия: гистологически или цитологически подтвержденная переходно-клеточная карцинома (TCC) уротелия (мочевого пузыря, уретры, мочеточника или почечной лоханки), включая смешанную патологию с преобладанием (то есть [т. ) ПКР, за исключением нейроэндокринной или мелкоклеточной карциномы; неоперабельное, местно-распространенное (T4b) или метастатическое (лимфатические узлы или внутренние органы) заболевание; рецидив или рефрактерное заболевание после как минимум 1 предшествующей линии утвержденной системной терапии; не менее 1 поддающегося измерению опухолевого поражения согласно RECIST 1.1.
• Адекватная функция органов определяется по: абсолютному количеству нейтрофилов (ANC) с лабораторным значением >=1,5 x 10^9 на литр (L); Гемоглобин с лабораторным значением >=9 граммов на децилитр (г/дл) для солидных злокачественных новообразований и >=8 г/дл для неходжкинской лимфомы; Тромбоциты с лабораторным значением >=100×10^9/л; протромбиновое время/международный коэффициент нормализации (ПВ/МНО) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) с лабораторным значением <=1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН), если участник не получает системную антикоагулянтную терапию (гематологический); Альбумин с лабораторным значением >=2 г/дл, общий билирубин с лабораторным значением <=1,5 ВГН, аланинаминотрансфераза (АЛТ) с лабораторным значением <=2,5 ВГН (Часть 1 и 2) или <5 раз ВГН (только часть 2) приемлема для участников с документально подтвержденными метастазами/опухолевой инфильтрацией печени (печеночная); расчетный клиренс креатинина по уравнению Сотрудничества по эпидемиологии хронических заболеваний почек (CKD-EPI) или измеренный по 24-часовой моче с лабораторным значением >= 50 миллилитров в минуту (мл/мин) (почечный); Фракция выброса с лабораторным значением >=Нижняя граница нормы (LLN) по эхокардиограмме (минимум 50 процентов)/многостворчатая (радионуклидная) ангиограмма (MUGA), электрокардиограмма (ЭКГ): скорректированный интервал QT (QTc) с использованием формулы Фридериции (QTcF) ) с лабораторным значением <450 миллисекунд (мс) (сердечный).
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• Способен проглотить и удержать перорально введенное лекарство.
• Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна или не кормит грудью, и применяется хотя бы одно из следующих условий; не является женщиной детородного возраста (WOCBP) или является WOCBP и использует высокоэффективный метод контрацепции с частотой неудач <1 процента в течение периода вмешательства и в течение не менее 120 дней, что соответствует времени, необходимому для исключить любое исследуемое вмешательство (вмешательства) (приведен пример [например, 5 терминальных периодов полувыведения) после последней дозы исследуемого вмешательства. Исследователь должен оценить эффективность метода контрацепции по отношению к первой дозе исследуемого вмешательства. У WOCBP должен быть отрицательный высокочувствительный тест на беременность (моча в соответствии с требованиями местного законодательства) в течение 7 дней до первой дозы исследуемого вмешательства. Исследователь несет ответственность за рассмотрение истории болезни, менструального анамнеза и недавней половой жизни, чтобы снизить риск включения женщины с невыявленной беременностью на ранних сроках. Участники мужского пола имеют право на участие, если они соглашаются со следующим в течение периода вмешательства и в течение не менее 100 дней, что соответствует времени, необходимому для отмены исследуемого вмешательства (вмешательств) (например, 5 терминальных периодов полувыведения) плюс 90 дней после последней дозы. Изучаемого вмешательства: Воздерживаться от донорства спермы плюс либо: Воздерживаться от гетеросексуальных или гомосексуальных контактов в качестве их предпочтительного и обычного образа жизни (воздержание в течение длительного времени и на постоянной основе) и согласиться оставаться воздержанным или должны согласиться на использование контрацепции/барьера, как подробно описано ниже ; согласиться на использование мужского презерватива, а также должен быть проинформирован о преимуществах использования партнером-женщиной высокоэффективного метода контрацепции, поскольку презерватив может порваться или протечь при половом акте с женщиной детородного возраста, которая в настоящее время не беременна; согласиться на использование мужского презерватива при выполнении любых действий, позволяющих передать эякулят другому человеку.
• Способен дать подписанное информированное согласие.

Критерий исключения:

• История злокачественных новообразований, отличных от изучаемого заболевания. Участники, у которых не было заболеваний в течение 5 лет, или участники с полностью удаленным немеланомным раком кожи в анамнезе или успешно вылеченным раком in situ, имеют право на участие. Участники со вторыми злокачественными новообразованиями, которые вялотекущие или окончательно вылечены, могут быть зачислены, даже если с момента лечения прошло менее 5 лет.
• Первичные опухоли центральной нервной системы (ЦНС), мультиформная глиобластома (ГБМ), симптоматические или нелеченые метастазы в лептоменингеальные или головной мозг или сдавление спинного мозга. Допускаются участники, ранее получавшие лечение от этих состояний, у которых было стабильное заболевание ЦНС (подтвержденное последовательными визуализирующими исследованиями) в течение > 1 месяца, бессимптомные и не принимающие кортикостероиды или получающие стабильную дозу кортикостероидов в течение как минимум 1 месяца до дня 1 исследования. Стабильность метастазов в головной мозг должна быть подтверждена визуализацией. Участники, получавшие терапию гамма-ножом, могут быть включены в исследование через 2 недели после процедуры, если нет послепроцедурных осложнений/они стабильны.
• Любые тяжелые или неконтролируемые системные заболевания (например, нестабильные или некомпенсированные респираторные, печеночные, почечные, сердечные заболевания или клинически значимые эпизоды кровотечения или активная инфекция).
• Любое серьезное и / или нестабильное ранее существовавшее медицинское, психическое расстройство или другие состояния, которые могут помешать безопасности участника, получению информированного согласия или соблюдению процедур исследования, по мнению Исследователя.
• Любые клинически значимые желудочно-кишечные (ЖКТ) аномалии, которые могут изменить всасывание, такие как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка и/или кишечника.
• История известной инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или положительный результат теста на ВИЧ при скрининге.
• Наличие поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) или положительный результат теста на антитела к гепатиту С при скрининге до первой дозы исследуемого вмешательства.
• Любая из следующих сердечных аномалий: неконтролируемое высокое кровяное давление; любая история болезни коронарной артерии, включая острые коронарные синдромы, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию и историю коронарной ангиопластики или стентирования; наличие кардиостимулятора или имплантированного дефибриллятора; атриовентрикулярная (АВ) блокада (бессимптомная 2-я степень типа II или 3-й степени и АВ-блокада любой степени, если она связана с заболеванием сердца или если она симптоматическая), блокада правой ножки пучка Гиса (БПНПГ), блокада левой ножки пучка Гиса (БЛНПГ) и любые фасцикулярные гемиблокады ; Интервал QRS при скрининге или исходном уровне> 110 мс; участники с любыми симптоматическими или устойчивыми аритмиями (прошлыми или настоящими), включая, помимо прочего: мерцательную аритмию, трепетание предсердий, желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков, наджелудочковую тахикардию; Застойная сердечная недостаточность в настоящее время или в прошлом; Доказательства фракции выброса левого желудочка ниже установленного нижнего предела нормы на скрининговой эхокардиограмме; Доказательства значительного структурного заболевания сердца на эхокардиографии при скрининге (включая любое заболевание клапанов, более тяжелое, чем «легкое»); Сердечный тропонин > верхней границы референсного диапазона при скрининге.
• Лечение любой местной или системной противоопухолевой терапией или исследуемым противоопухолевым средством в течение 14 дней или 4 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, до максимального периода вымывания 28 дней до начала приема исследуемого препарата. Антиандрогенную терапию рака предстательной железы, такую ​​как бикалутамид, необходимо прекратить за 28 дней до первой дозы GSK3368715. Гормональная терапия второй линии, такая как энзалутамид или абиратерон, должна быть прекращена за 14 дней до включения в исследование. Участники с раком предстательной железы могут продолжать принимать агонисты или антагонисты лютеинизирующего гормона, высвобождающего гормон (ЛГРГ), и/или низкие дозы преднизолона или преднизолона (до 10 миллиграммов в день [мг/день]). Прием нитрозомочевины и митомицина С необходимо прекратить в течение 42 дней до первой дозы GSK3368715.
• Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
• Токсичность от предыдущих противораковых терапий не снизилась до базового уровня или Национального института рака (NCI) CTCAE V5.0. <= Степень 1 (за исключением утомляемости и алопеции [допустимы любой степени] и периферической нейропатии [которая должна быть <= степени 2]) на момент начала исследования.
• Обширная хирургия (т. требующие общей анестезии) в течение 3 недель до скрининга, или не полностью восстановившиеся после серьезной операции или серьезной операции, запланированной во время участия в исследовании. Допускается проведение плановых оперативных вмешательств под местной анестезией.
• Предшествующая трансплантация органов.
• Сопутствующая антикоагулянтная терапия. Допускается лечение низкомолекулярным гепарином.
• Текущее использование запрещенных лекарств или запланированное использование любых запрещенных лекарств во время вмешательства с GSK3368715.
• История чувствительности к любому из исследуемых препаратов или их компонентов или история лекарственной или другой аллергии, которая, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя, противопоказана их участию.
• Участник считается подверженным высокому риску ВТЭ, что определяется либо показателем Khorana Score больше или равным 3, либо наличием ВТЭ в анамнезе.