First Time in Humans (FTIH) studie van GSK3368715 bij deelnemers met solide tumoren en diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL)

Inclusiecriteria:

• Deelnemer moet >=18 tot en met jaar oud zijn op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Diagnose van een van de volgende; Deel 1 (Dosisescalatie en voedseleffect): Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van maligniteit van een solide tumor die metastatisch of niet-reseceerbaar is; alle standaardbehandelingsopties hebben gekregen of niet meer in aanmerking komen voor aanvullende standaardbehandelingsopties. Evalueerbare ziekte die direct kan worden gemeten aan de hand van de grootte van de tumor of kan worden geëvalueerd met andere methoden. Beschikbaarheid van een biopsie van het tumorweefsel verkregen op elk moment vanaf de initiële diagnose tot aan het begin van de studie. Hoewel een nieuwe biopsie, verkregen tijdens de screening, de voorkeur heeft, is een gearchiveerd tumorspecimen acceptabel als het niet haalbaar is om een ​​nieuwe biopsie te verkrijgen. Voor deelnemers aan het PK/PD-cohort zijn een nieuwe biopsie en toestemming voor een biopsie in behandeling vereist voor inschrijving. Deel 2 (Dosisuitbreiding): Cohort 2A & 2B: De beschikbaarheid van gearchiveerd tumorweefsel, of de bereidheid om een ​​nieuwe biopsie te ondergaan om de MTAP-status te bepalen (elk gearchiveerd tumorspecimen moet binnen 6 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel zijn verkregen, tenzij goedgekeurd door de studie Medische Monitor). Lokale MTAP- of cycline-afhankelijke kinaseremmer 2A (CDKN2A)-resultaten zijn acceptabel voor opname, maar moeten worden bevestigd door middel van centrale laboratoriumtests. Cohort 2A: histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van DLBCL; terugval of refractaire ziekte na ten minste 1 maar niet meer dan 4 lijnen eerdere therapie; ten minste 1 meetbare ziekteplaats volgens de Lugano-classificatie. De plaats van de ziekte moet groter zijn dan 1,5 centimeter (cm) in de lange as, ongeacht de meting van de korte as, of groter dan 1,0 cm in de korte as, ongeacht de meting van de lange as, en duidelijk meetbaar in 2 loodrechte dimensies. Cohort 2B: Pancreaskanker: histologisch of cytologisch bevestigd adenocarcinoom van de pancreas; inoperabele, lokaal gevorderde (stadium III) of gemetastaseerde (stadium IV) ziekte; recidiverende of refractaire ziekte na ten minste 1 eerdere lijn van goedgekeurde, systemische therapie; minimaal 1 meetbare tumorlaesie per RECIST 1.1. NSCLC: histologisch of cytologisch bevestigd NSCLC; stadium IV ziekte; getest op aanwezigheid van stekelhuidige microtubule-geassocieerde eiwitachtige 4-anaplastische lymfoomkinase (EML4-ALK) herrangschikking; ten minste 2 eerdere lijnen van goedgekeurde, systemische therapie hebben gekregen, waarvan 1 therapie een platinabevattend regime moet zijn of een eerstelijns platinabevattend regime in combinatie met een anti-progressieve ziekte (PD1) monoklonaal antilichaam heeft gefaald en een tweede behandeling heeft geweigerd -lijnregime ondanks dat de onderzoeker op de hoogte is gebracht van de verschillende therapeutische opties en hun specifieke klinische voordeel; de inhoud van dit geïnformeerde toestemmingsgesprek, inclusief de therapeutische opties die door de onderzoeker zijn beoordeeld, moet worden gedocumenteerd en de deelnemer moet een specifiek toestemmingsformulier ondertekenen; minimaal 1 meetbare tumorlaesie per RECIST 1.1. Overgangscelcarcinoom van het urotheel: histologisch of cytologisch bevestigd overgangscelcarcinoom (TCC) van het urotheel (urineblaas, urethra, urineleider of nierbekken) inclusief gemengde pathologie met overwegend (d.w.z. > 50 procent van het histopathologische monster ) TCC met uitzondering van neuro-endocrien of kleincellig carcinoom; inoperabele, lokaal gevorderde (T4b) of gemetastaseerde (lymfeklier- of viscerale) ziekte; recidiverende of refractaire ziekte na ten minste 1 eerdere reeks goedgekeurde systemische therapie; minimaal 1 meetbare tumorlaesie per RECIST 1.1.
• Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door: Absoluut aantal neutrofielen (ANC) met een laboratoriumwaarde van >=1,5 maal 10^9 per liter (L); Hemoglobine met een laboratoriumwaarde van >=9 gram per deciliter (g/dl) voor solide maligniteit en >=8 g/dl voor non-Hodgkin-lymfoom; Bloedplaatjes met een laboratoriumwaarde van >=100 maal 10^9/L; protrombinetijd/ International Normalization Ratio (PT/INR) en partiële tromboplastinetijd (PTT) met een laboratoriumwaarde van <= 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN), tenzij de deelnemer systemische antistolling krijgt (Hematologisch); Albumine met een laboratoriumwaarde van >=2 g/dL, totaal bilirubine met een laboratoriumwaarde van <=1,5 maal ULN, alanineaminotransferase (ALAT) met een laboratoriumwaarde van <=2,5 maal ULN (deel 1 en 2) of <5 keer dat ULN (alleen deel 2) acceptabel is voor deelnemers met gedocumenteerde levermetastasen/tumorinfiltratie (lever); berekende creatinineklaring door Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-vergelijking of gemeten uit 24-uurs urine met een laboratoriumwaarde van >= 50 milliliter per min (ml/min) (nier); Ejectiefractie met een laboratoriumwaarde van >= ondergrens van normaal (LLN) door echocardiogram (minimaal 50 procent)/ multigated (radionuclide) angiogram (MUGA), elektrocardiogram (ECG): gecorrigeerd QT (QTc) interval met behulp van Fridericia's formule (QTcF ) met een laboratoriumwaarde van <450 milliseconden (msec) (cardiaal).
• Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 of 1.
• In staat om oraal toegediende medicatie door te slikken en vast te houden.
• Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger is of borstvoeding geeft, en minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is; geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) is of een WOCBP is en een anticonceptiemethode gebruikt die zeer effectief is, met een faalpercentage van <1 procent, tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste 120 dagen, overeenkomend met de tijd die nodig is om elimineer alle studie-interventie(s) (voorbeeld gegeven [bijv.] 5 terminale halfwaardetijden) na de laatste dosis studie-interventie. De onderzoeker moet de effectiviteit van de anticonceptiemethode beoordelen in relatie tot de eerste dosis van de onderzoeksinterventie. Een WOCBP moet een negatieve zeer gevoelige zwangerschapstest hebben (urine zoals vereist door lokale regelgeving) binnen 7 dagen vóór de eerste dosis studie-interventie. De onderzoeker is verantwoordelijk voor het beoordelen van de medische geschiedenis, menstruatiegeschiedenis en recente seksuele activiteit om het risico op opname van een vrouw met een vroege onopgemerkte zwangerschap te verkleinen. Mannelijke deelnemers komen in aanmerking voor deelname als ze akkoord gaan met het volgende gedurende de interventieperiode en gedurende ten minste 100 dagen, overeenkomend met de tijd die nodig is om de studie-interventie(s) te elimineren (bijv. 5 terminale halfwaardetijden) plus 90 dagen na de laatste dosis studieinterventie: geen sperma doneren plus ofwel: Zich onthouden van heteroseksuele of homoseksuele omgang als hun geprefereerde en gebruikelijke levensstijl (abstinent op langdurige en aanhoudende basis) en akkoord gaan om onthouding te blijven of moeten ermee instemmen om anticonceptie/barrière te gebruiken zoals hieronder beschreven ; stemt ermee in een mannencondoom te gebruiken en moet ook op de hoogte worden gebracht van het voordeel voor een vrouwelijke partner om een ​​zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken, aangezien een condoom kan breken of lekken bij geslachtsgemeenschap met een vrouw die zwanger kan worden en die momenteel niet zwanger is; stem ermee in om een ​​mannencondoom te gebruiken bij activiteiten waarbij ejaculaat naar een andere persoon kan gaan.
• In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven.

Uitsluitingscriteria:

• Geschiedenis van maligniteit anders dan de ziekte die wordt bestudeerd. Deelnemers die 5 jaar ziektevrij zijn, of deelnemers met een voorgeschiedenis van volledig gereseceerde niet-melanoom huidkanker of met succes behandeld in situ carcinoom komen in aanmerking. Deelnemers met tweede maligniteiten die indolent of definitief behandeld zijn, kunnen worden ingeschreven, zelfs als er minder dan 5 jaar zijn verstreken sinds de behandeling.
• Primaire tumoren van het centrale zenuwstelsel (CZS), Glioblastoma multiforme (GBM), symptomatische of onbehandelde leptomeningeale of hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg. Deelnemers die eerder zijn behandeld voor deze aandoeningen en een stabiele CZS-aandoening hebben gehad (geverifieerd met opeenvolgende beeldvormende onderzoeken) gedurende >1 maand, asymptomatisch zijn en geen corticosteroïden meer gebruiken, of een stabiele dosis corticosteroïden gebruiken gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan studiedag 1, zijn toegestaan. Stabiliteit van hersenmetastasen moet met beeldvorming worden bevestigd. Deelnemers die met gammamestherapie worden behandeld, kunnen 2 weken na de procedure worden ingeschreven, zolang er geen complicaties na de procedure zijn/ze stabiel zijn.
• Elke ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte (bijv. onstabiele of niet-gecompenseerde respiratoire, lever-, nier-, hartziekte of klinisch significante bloedingen, of actieve infectie).
• Elke ernstige en/of onstabiele reeds bestaande medische, psychiatrische stoornis of andere aandoening die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de deelnemer, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming of het naleven van de onderzoeksprocedures zou kunnen verstoren.
• Alle klinisch significante gastro-intestinale (GI) afwijkingen die de absorptie kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag en/of darmen.
• Geschiedenis van bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of positief HIV-testresultaat bij screening.
• Aanwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of positief hepatitis C-antilichaamtestresultaat bij screening tot eerste dosis studieinterventie.
• Een van de volgende hartafwijkingen: Ongecontroleerde hoge bloeddruk; elke voorgeschiedenis van coronaire hartziekte, inclusief acute coronaire syndromen, myocardinfarct, onstabiele angina en voorgeschiedenis van coronaire angioplastiek of stenting; aanwezigheid van een pacemaker of geïmplanteerde defibrillator; atrioventriculair (AV)-blok (asymptomatisch 2e graads Type II of 3e graads en elke graad AV-blok indien gerelateerd aan hartziekte of indien symptomatisch), rechterbundeltakblok (RBBB), linkerbundeltakblok (LBBB) en eventuele fasciulaire hemiblokkades ; Een QRS-interval bij Screening of Baseline >110 msec; deelnemers met enige symptomatische of aanhoudende aritmieën (verleden of heden), inclusief maar niet beperkt tot: atriale fibrillatie, atriale flutter, ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie, supraventriculaire tachycardie; Huidig ​​of verleden congestief hartfalen; Bewijs van een linkerventrikelejectiefractie onder de institutionele ondergrens van normaal op screening-echocardiogram; Bewijs van significante structurele hartaandoening op echocardiografie bij screening (inclusief elke klepaandoening die ernstiger is dan "licht"); Cardiale troponine > bovengrens van het referentiebereik bij screening.
• Behandeling met een lokale of systemische antineoplastische therapie of een antikankermiddel in onderzoek binnen 14 dagen of 4 halfwaardetijden, welke van de twee het langst is, tot een maximale wash-outperiode van 28 dagen voorafgaand aan de start van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Antiandrogeentherapieën voor prostaatkanker, zoals bicalutamide, moeten 28 dagen vóór de eerste dosis GSK3368715 worden stopgezet. Tweedelijnshormoontherapieën zoals enzalutamide of abirateron moeten 14 dagen vóór inschrijving worden stopgezet. Deelnemers met prostaatkanker kunnen luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH)-agonisten of -antagonisten en/of een lage dosis prednison of prednisolon (tot 10 milligram per dag [mg/dag]) blijven gebruiken. Nitrosureas en mitomycine C moeten binnen 42 dagen vóór de eerste dosis GSK3368715 worden stopgezet.
• Allogene hematopoëtische stamceltransplantatie.
• Toxiciteiten van eerdere antikankertherapieën zijn niet opgelost in Baseline of National Cancer Institute (NCI) CTCAE V5.0. <= Graad 1 (behalve vermoeidheid en alopecia [toegestaan ​​bij elke graad] en perifere neuropathie [die <= Graad 2 moet zijn]) op het moment van aanvang van de onderzoeksinterventie.
• Grote operatie (d.w.z. waarvoor algehele anesthesie nodig is) binnen 3 weken voor de screening, of niet volledig hersteld van een grote operatie, of een grote operatie gepland tijdens deelname aan de studie. Geplande chirurgische ingrepen die onder plaatselijke verdoving worden uitgevoerd, zijn toegestaan.
• Eerdere orgaantransplantatie.
• Gelijktijdige antistollingstherapie. Behandeling met laagmoleculaire heparine is toegestaan.
• Huidig ​​gebruik van verboden medicatie of gepland gebruik van verboden medicatie tijdens interventie met GSK3368715.
• Geschiedenis van gevoeligheid voor een van de onderzoeksmedicijnen, of componenten daarvan of een geschiedenis van medicijn- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of medische monitor, hun deelname contra-indiceert.
• De deelnemer wordt beschouwd als een hoog risico op VTE, zoals gedefinieerd door ofwel de Khorana-score van groter dan of gelijk aan 3 of een eerdere medische voorgeschiedenis van VTE.