Première étude chez l'homme (FTIH) de GSK3368715 chez des participants atteints de tumeurs solides et de lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL)

Critère d'intégration:

• Le participant doit être âgé de >=18 à ans inclus au moment de la signature du consentement éclairé.
• Diagnostic de l'un des éléments suivants ; Partie 1 (Escalade de dose et effet de l'alimentation) : Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé d'une tumeur maligne solide métastatique ou non résécable ; ont reçu toutes les options de traitement standard ou ne sont plus éligibles aux options de traitement standard supplémentaires. Maladie évaluable qui peut être mesurée directement par la taille de la tumeur ou qui peut être évaluée par d'autres méthodes. Disponibilité d'une biopsie du tissu tumoral obtenue à tout moment depuis le diagnostic initial jusqu'à l'entrée dans l'étude. Bien qu'une biopsie fraîche, qui est obtenue lors du dépistage, soit préférée, un spécimen de tumeur archivée est acceptable s'il n'est pas possible d'obtenir une biopsie fraîche. Pour les participants de la cohorte PK/PD, une nouvelle biopsie et le consentement pour une biopsie de traitement sont requis pour l'inscription. Partie 2 (expansion de la dose) : Cohortes 2A et 2B : la disponibilité de tissus tumoraux d'archives ou la volonté de subir une nouvelle biopsie pour déterminer le statut MTAP (tout échantillon de tumeur d'archives doit avoir été obtenu dans les 6 mois précédant le début du médicament à l'étude, sauf approbation par l'étude Moniteur Médical). Les résultats locaux du MTAP ou de l'inhibiteur de la kinase dépendante de la cycline 2A (CDKN2A) sont acceptables pour l'inscription, mais doivent être confirmés par des tests de laboratoire central. Cohorte 2A : diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de DLBCL ; rechute ou maladie réfractaire après au moins 1 mais pas plus de 4 lignes de traitement antérieur ; au moins 1 site mesurable de la maladie selon la classification de Lugano. Le site de la maladie doit être supérieur à 1,5 centimètre (cm) dans le grand axe, quelle que soit la mesure du petit axe ou supérieur à 1,0 cm dans le petit axe, quelle que soit la mesure du grand axe, et clairement mesurable dans 2 dimensions perpendiculaires. Cohorte 2B : Cancer du pancréas : Adénocarcinome du pancréas confirmé histologiquement ou cytologiquement ; maladie non résécable, localement avancée (stade III) ou métastatique (stade IV); maladie récidivante ou réfractaire après au moins 1 ligne antérieure de traitement systémique approuvé ; au moins 1 lésion tumorale mesurable par RECIST 1.1. NSCLC : NSCLC histologiquement ou cytologiquement confirmé ; maladie de stade IV ; testé pour la présence d'un réarrangement de la 4-kinase de lymphome anaplasique de type protéine associée aux microtubules d'échinoderme (EML4-ALK); a reçu au moins 2 lignes antérieures de thérapie systémique approuvée, dont 1 doit être un traitement contenant du platine ou a échoué à un traitement contenant du platine de première intention en association avec un anticorps monoclonal anti-maladie progressive (PD1) et a refusé un deuxième -le régime en ligne bien qu'il ait été informé des différentes options thérapeutiques et de leur intérêt clinique spécifique par l'investigateur ; le contenu de cette discussion de consentement éclairé, y compris les options thérapeutiques examinées par l'investigateur, doit être documenté et le participant doit signer un formulaire de consentement spécifique ; au moins 1 lésion tumorale mesurable par RECIST 1.1. Carcinome à cellules transitionnelles de l'urothélium : carcinome à cellules transitionnelles (TCC) confirmé histologiquement ou cytologiquement de l'urothélium (vessie, urètre, uretère ou bassinet) incluant une pathologie mixte avec principalement (c'est-à-dire [c'est-à-dire] > 50 % de l'échantillon histopathologique ) TCC à l'exception des carcinomes neuroendocriniens ou à petites cellules ; maladie non résécable, localement avancée (T4b) ou métastatique (ganglionnaire ou viscérale) ; maladie récidivante ou réfractaire après au moins 1 ligne antérieure de traitement systémique approuvé ; au moins 1 lésion tumorale mesurable par RECIST 1.1.
• Fonction organique adéquate telle que définie par : nombre absolu de neutrophiles (ANC) avec une valeur de laboratoire >= 1,5 fois 10^9 par litre (L) ; Hémoglobine avec une valeur de laboratoire >= 9 grammes par décilitre (g/dL) pour les tumeurs malignes solides et > = 8 g/dL pour le lymphome non hodgkinien ; Plaquettes avec une valeur de laboratoire >=100 fois 10^9/L ; temps de prothrombine / rapport international de normalisation (PT / INR) et temps de thromboplastine partielle (PTT) avec une valeur de laboratoire <= 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), à moins que le participant ne reçoive une anticoagulation systémique (hématologique); Albumine avec une valeur de laboratoire >=2 g/dL, bilirubine totale avec une valeur de laboratoire <=1,5 fois la LSN, alanine aminotransférase (ALT) avec une valeur de laboratoire <=2,5 fois la LSN (Partie 1 et 2) ou <5 fois la LSN (Partie 2 uniquement) est acceptable pour les participants présentant des métastases hépatiques documentées/une infiltration tumorale (Hépatique) ; clairance de la créatinine calculée par l'équation de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) ou mesurée à partir de l'urine de 24 h avec une valeur de laboratoire >= 50 millilitres par minute (mL/min) (rénal) ; Fraction d'éjection avec une valeur de laboratoire >=limite inférieure de la normale (LLN) par échocardiogramme (minimum de 50 %)/ angiogramme multigated (radionucléide) (MUGA), électrocardiogramme (ECG) : intervalle QT corrigé (QTc) à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF ) avec une valeur de laboratoire de <450 millisecondes (msec) (cardiaque).
• Statut de performance du groupe d'oncologie coopérative de l'Est (ECOG) de 0 ou 1.
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments administrés par voie orale.
• Une participante peut participer si elle n'est pas enceinte ou si elle n'allaite pas et si au moins une des conditions suivantes s'applique ; n'est pas une femme en âge de procréer (WOCBP) ou est une WOCBP et utilise une méthode contraceptive hautement efficace, avec un taux d'échec <1 %, pendant la période d'intervention et pendant au moins 120 jours, correspondant au temps nécessaire pour éliminer toute intervention de l'étude (exemple donné [par exemple], 5 demi-vies terminales) après la dernière dose de l'intervention de l'étude. L'investigateur doit évaluer l'efficacité de la méthode contraceptive par rapport à la première dose de l'intervention à l'étude. Un WOCBP doit avoir un test de grossesse hautement sensible négatif (urine tel que requis par les réglementations locales) dans les 7 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude. L'investigateur est responsable de l'examen des antécédents médicaux, des antécédents menstruels et de l'activité sexuelle récente afin de réduire le risque d'inclusion d'une femme dont la grossesse précoce n'a pas été détectée. Les participants masculins sont éligibles pour participer s'ils acceptent ce qui suit pendant la période d'intervention et pendant au moins 100 jours, correspondant au temps nécessaire pour éliminer la ou les intervention(s) de l'étude (par exemple, 5 demi-vies terminales) plus 90 jours après la dernière dose de l'intervention de l'étude : S'abstenir de donner du sperme plus soit : S'abstenir de rapports hétérosexuels ou homosexuels comme mode de vie préféré et habituel (abstinence à long terme et persistante) et accepter de rester abstinent ou doit accepter d'utiliser une contraception/barrière comme détaillé ci-dessous ; accepter d'utiliser un préservatif masculin et doit également être informée des avantages pour une partenaire féminine d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace car un préservatif peut se rompre ou fuir lors d'un rapport sexuel avec une femme en âge de procréer qui n'est pas actuellement enceinte ; accepter d'utiliser un préservatif masculin lors de toute activité permettant le passage de l'éjaculat à une autre personne.
• Capable de donner un consentement éclairé signé.

Critère d'exclusion:

• Antécédents de malignité autre que la maladie à l'étude. Les participants sans maladie depuis 5 ans, ou les participants ayant des antécédents de cancer de la peau non mélanique complètement réséqué ou de carcinome in situ traité avec succès sont éligibles. Les participants atteints de seconds cancers indolents ou définitivement traités peuvent être inscrits même si moins de 5 ans se sont écoulés depuis le traitement.
• Tumeurs primaires du système nerveux central (SNC), glioblastome multiforme (GBM), métastases leptoméningées ou cérébrales symptomatiques ou non traitées ou compression de la moelle épinière. Les participants précédemment traités pour ces affections qui ont eu une maladie du SNC stable (vérifiée par des études d'imagerie consécutives) pendant> 1 mois, sont asymptomatiques et ne prennent pas de corticostéroïdes, ou sont sous dose stable de corticostéroïdes pendant au moins 1 mois avant le jour 1 de l'étude sont autorisés. La stabilité des métastases cérébrales doit être confirmée par imagerie. Les participants traités par thérapie au couteau gamma peuvent être inscrits 2 semaines après la procédure tant qu'il n'y a pas de complications post-procédure/qu'ils sont stables.
• Toute maladie systémique grave ou non contrôlée (par exemple, maladie respiratoire, hépatique, rénale, cardiaque instable ou non compensée, ou épisodes hémorragiques cliniquement significatifs, ou infection active).
• Tout trouble médical, psychiatrique préexistant grave et / ou instable, ou toute autre affection susceptible d'interférer avec la sécurité du participant, l'obtention d'un consentement éclairé ou le respect des procédures de l'étude, de l'avis de l'investigateur.
• Toute anomalie gastro-intestinale (GI) cliniquement significative pouvant altérer l'absorption, telle qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac et/ou des intestins.
• Antécédents d'infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou résultat positif au test de dépistage du VIH lors du dépistage.
• Présence d'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou résultat positif du test d'anticorps anti-hépatite C lors du dépistage jusqu'à la première dose de l'intervention à l'étude.
• L'une des anomalies cardiaques suivantes : hypertension artérielle non contrôlée ; tout antécédent de maladie coronarienne, y compris les syndromes coronariens aigus, l'infarctus du myocarde, l'angor instable et les antécédents d'angioplastie coronarienne ou de pose de stent ; présence d'un stimulateur cardiaque ou d'un défibrillateur implanté ; bloc auriculo-ventriculaire (AV) (bloc AV asymptomatique du 2e degré de type II ou du 3e degré et de tout degré s'il est lié à une maladie cardiaque ou s'il est symptomatique), bloc de branche droit (RBBB), bloc de branche gauche (LBBB) et tout hémibloc fasciculaire ; Un intervalle QRS au dépistage ou à la ligne de base > 110 msec ; les participants présentant des arythmies symptomatiques ou soutenues (passées ou présentes), y compris, mais sans s'y limiter : fibrillation auriculaire, flutter auriculaire, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, tachycardie supraventriculaire ; Insuffisance cardiaque congestive actuelle ou passée ; Preuve d'une fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à la limite inférieure institutionnelle de la normale sur l'échocardiogramme de dépistage ; Preuve d'une cardiopathie structurelle significative à l'échocardiographie lors du dépistage (y compris toute maladie valvulaire d'une gravité supérieure à "légère" ); Troponine cardiaque > limite supérieure de la plage de référence au dépistage.
• Traitement avec tout traitement antinéoplasique local ou systémique ou agent anticancéreux expérimental dans les 14 jours ou 4 demi-vies, selon la plus longue des deux, jusqu'à une période de sevrage maximale de 28 jours avant le début de l'administration du médicament à l'étude. Les thérapies anti-androgènes pour le cancer de la prostate, telles que le bicalutamide, doivent être arrêtées 28 jours avant la première dose de GSK3368715. Les traitements hormonaux de deuxième ligne tels que l'enzalutamide ou l'abiratérone doivent être arrêtés 14 jours avant l'inscription. Les participants atteints d'un cancer de la prostate peuvent continuer à prendre des agonistes ou des antagonistes de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) et/ou de la prednisone ou de la prednisolone à faible dose (jusqu'à 10 milligrammes par jour [mg/jour]). Les nitrosureas et la mitomycine C doivent être arrêtées dans les 42 jours précédant la première dose de GSK3368715.
• Transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques.
• Les toxicités des thérapies anticancéreuses précédentes ne se sont pas résolues à la ligne de base ou au National Cancer Institute (NCI) CTCAE V5.0. <= Grade 1 (sauf fatigue et alopécie [admissibles à tous les grades] et neuropathie périphérique [qui doit être <= Grade 2]) au moment du début de l'intervention de l'étude.
• Chirurgie majeure (c.-à-d. nécessitant une anesthésie générale) dans les 3 semaines précédant le dépistage, ou pas complètement récupéré d'une intervention chirurgicale majeure, ou d'une intervention chirurgicale majeure prévue pendant la participation à l'étude. Les interventions chirurgicales programmées sous anesthésie locale sont autorisées.
• Transplantation d'organe antérieure.
• Traitement anticoagulant concomitant. Le traitement par héparine de bas poids moléculaire est autorisé.
• Utilisation actuelle d'un médicament interdit ou utilisation prévue de tout médicament interdit pendant l'intervention avec GSK3368715.
• Antécédents de sensibilité à l'un des médicaments à l'étude, ou à leurs composants, ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical, contre-indique leur participation.
• Le participant est considéré comme à haut risque de TEV tel que défini soit par un score de Khorana supérieur ou égal à 3, soit par des antécédents médicaux de TEV.