Studie First Time in Humans (FTIH) GSK3368715 u účastníků se solidními nádory a difuzním velkobuněčným B-lymfomem (DLBCL)

Kritéria pro zařazení:

• Účastník musí být v době podpisu informovaného souhlasu starší 18 až 18 let včetně.
• Diagnóza jednoho z následujících; Část 1 (Eskalace dávky a vliv potravy): Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza malignity solidního tumoru, která je metastatická nebo neresekovatelná; absolvovali všechny možnosti standardní léčby nebo již nejsou způsobilí pro další možnosti standardní léčby. Hodnotitelné onemocnění, které může být měřeno přímo velikostí nádoru nebo může být hodnoceno jinými metodami. Dostupnost biopsie nádorové tkáně získané kdykoli od počáteční diagnózy po vstup do studie. Ačkoli je preferována čerstvá biopsie získaná během screeningu, archivní vzorek nádoru je přijatelný, pokud není možné získat čerstvou biopsii. U účastníků v kohortě PK/PD je pro zařazení do studie vyžadována čerstvá biopsie a souhlas s biopsií pro léčbu. Část 2 (Rozšíření dávky): Kohorta 2A a 2B: Dostupnost archivní nádorové tkáně nebo ochota podstoupit čerstvou biopsii ke stanovení stavu MTAP (jakýkoli archivní vzorek nádoru musí být získán do 6 měsíců před zahájením studie léku, pokud to neschválí studie Medical Monitor). Výsledky lokálního MTAP nebo cyklinově závislého inhibitoru kinázy 2A (CDKN2A) jsou přijatelné pro zařazení, ale musí být potvrzeny testováním v centrální laboratoři. Kohorta 2A: Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza DLBCL; relaps nebo refrakterní onemocnění po alespoň 1, ale ne více než 4 liniích předchozí terapie; alespoň 1 měřitelné místo onemocnění podle Luganské klasifikace. Místo onemocnění musí být větší než 1,5 cm (cm) na dlouhé ose bez ohledu na měření krátké osy nebo větší než 1,0 cm na krátké ose bez ohledu na měření na dlouhé ose a jasně měřitelné ve 2 kolmých rozměrech. Kohorta 2B: Karcinom pankreatu: Histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom pankreatu; neresekovatelné, lokálně pokročilé (stádium III) nebo metastatické (stadium IV) onemocnění; relabující nebo refrakterní onemocnění po alespoň 1 předchozí linii schválené systémové terapie; alespoň 1 měřitelná nádorová léze na RECIST 1.1. NSCLC: histologicky nebo cytologicky potvrzený NSCLC; stadium IV onemocnění; testováno na přítomnost přeuspořádání 4-anaplastické lymfomové kinázy (EML4-ALK) spojené s proteinem podobným proteinu ostnokožců; dostal alespoň 2 předchozí linie schválené systémové terapie, z nichž 1 terapie musí být režim obsahující platinu nebo selhal režim první linie obsahující platinu v kombinaci s monoklonální protilátkou proti progresivnímu onemocnění (PD1) a odmítl druhou -linkový režim, přestože byl zkoušejícím informován o různých terapeutických možnostech a jejich specifickém klinickém přínosu; obsah této diskuse o informovaném souhlasu včetně terapeutických možností zkontrolovaných zkoušejícím musí být zdokumentován a účastník musí podepsat konkrétní formulář souhlasu; alespoň 1 měřitelná nádorová léze na RECIST 1.1. Karcinom z přechodných buněk urotelu: histologicky nebo cytologicky potvrzený karcinom z přechodných buněk (TCC) urotelu (močového měchýře, močové trubice, močovodu nebo ledvinové pánvičky) včetně smíšené patologie s převážně (tj. [tj.] > 50 procenty histopatologického vzorku ) TCC s výjimkou neuroendokrinního nebo malobuněčného karcinomu; neresekovatelné, lokálně pokročilé (T4b) nebo metastatické (lymfatické uzliny nebo viscerální) onemocnění; relabující nebo refrakterní onemocnění po alespoň 1 předchozí linii schválené systémové terapie; alespoň 1 měřitelná nádorová léze na RECIST 1.1.
• Adekvátní orgánová funkce definovaná: Absolutním počtem neutrofilů (ANC) s laboratorní hodnotou >=1,5 krát 10^9 na litr (L); hemoglobin s laboratorní hodnotou >=9 gramů na decilitr (g/dl) pro solidní malignitu a >=8 g/dl pro non-Hodgkinův lymfom; Krevní destičky s laboratorní hodnotou >=100 krát 10^9/ L; protrombinový čas/ mezinárodní normalizační poměr (PT/INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT) s laboratorní hodnotou <=1,5násobek horní hranice normy (ULN), pokud účastník nedostává systémová antikoagulační léčba (hematologická); Albumin s laboratorní hodnotou >=2 g/dl, celkový bilirubin s laboratorní hodnotou <=1,5násobek ULN, alaninaminotransferáza (ALT) s laboratorní hodnotou <=2,5násobek ULN (část 1 a 2) nebo <5 časy ULN (pouze část 2) jsou přijatelné pro účastníky s prokázanými jaterními metastázami/nádorovou infiltrací (jaterní); vypočtená clearance kreatininu pomocí rovnice spolupráce při epidemiologii chronického onemocnění ledvin (CKD-EPI) nebo měřená z 24hodinové moči s laboratorní hodnotou >= 50 mililitrů za minutu (ml/min) (renální); Ejekční frakce s laboratorní hodnotou >=Dolní hranice normálu (LLN) podle echokardiogramu (minimálně 50 procent)/ multigovaný (radionuklidový) angiogram (MUGA), elektrokardiogram (EKG): korigovaný interval QT (QTc) pomocí Fridericiina vzorce (QTcF ) s laboratorní hodnotou <450 milisekund (msec) (kardio).
• Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0 nebo 1.
• Schopný polykat a uchovávat perorálně podané léky.
• Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná nebo nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek; není ženou v plodném věku (WOCBP) nebo je WOCBP a používá antikoncepční metodu, která je vysoce účinná, s mírou selhání < 1 procento, během období intervence a po dobu alespoň 120 dnů, což odpovídá době potřebné k eliminovat jakýkoli studijní zásah(y) (uvedený příklad [např.] 5 terminálních poločasů) po poslední dávce studijního zásahu. Zkoušející by měl vyhodnotit účinnost antikoncepční metody ve vztahu k první dávce studijní intervence. WOCBP musí mít negativní vysoce citlivý těhotenský test (moč podle požadavků místních předpisů) do 7 dnů před první dávkou studijní intervence. Zkoušející je zodpovědný za přezkoumání anamnézy, menstruační anamnézy a nedávné sexuální aktivity, aby se snížilo riziko zařazení ženy s časným nezjištěným těhotenstvím. Mužští účastníci se mohou zúčastnit, pokud během intervenčního období a po dobu alespoň 100 dnů souhlasí s následujícím, což odpovídá času potřebnému k odstranění zásahu(ů) studie (např. 5 terminálních poločasů) plus 90 dnů po poslední dávce studijní intervence: Zdržet se darování spermatu a buď: Zdržet se heterosexuálního nebo homosexuálního styku jako svého preferovaného a obvyklého životního stylu (abstinovat dlouhodobě a trvale) a souhlasit s tím, že zůstanete abstinentem nebo musíte souhlasit s používáním antikoncepce/bariéry, jak je podrobně popsáno níže ; souhlasit s používáním mužského kondomu a měli by být také informováni o výhodách používání vysoce účinné metody antikoncepce pro partnerku, protože kondom může prasknout nebo uniknout při pohlavním styku se ženou ve fertilním věku, která v současné době není těhotná; souhlasit s používáním mužského kondomu při jakékoli činnosti, která umožňuje průchod ejakulátu jiné osobě.
• Schopný dát podepsaný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza malignity jiné než studované onemocnění. Účastníci, kteří byli bez onemocnění po dobu 5 let, nebo účastníci s anamnézou kompletně resekovaného nemelanomového karcinomu kůže nebo úspěšně léčeného in situ karcinomu. Účastníci s druhými malignitami, kteří jsou indolentní nebo definitivně léčeni, mohou být zařazeni i v případě, že od léčby uplynulo méně než 5 let.
• Primární nádory centrálního nervového systému (CNS), multiformní glioblastom (GBM), symptomatické nebo neléčené leptomeningeální nebo mozkové metastázy nebo komprese míchy. Účastníci dříve léčení pro tyto stavy, kteří měli stabilní onemocnění CNS (ověřeno po sobě jdoucími zobrazovacími studiemi) po dobu > 1 měsíce, jsou asymptomatičtí a bez kortikosteroidů nebo užívají stabilní dávku kortikosteroidů alespoň 1 měsíc před 1. dnem studie, jsou povoleni. Stabilita mozkových metastáz musí být potvrzena zobrazením. Účastníci léčení terapií gama nožem mohou být zařazeni 2 týdny po zákroku, pokud se nevyskytnou žádné komplikace po zákroku/jsou stabilní.
• Jakákoli závažná nebo nekontrolovaná systémová onemocnění (např. nestabilní nebo nekompenzované onemocnění dýchacích cest, jater, ledvin, srdce nebo klinicky významné krvácivé epizody nebo aktivní infekce).
• Jakákoli vážná a/nebo nestabilní již existující zdravotní, psychiatrická porucha nebo jiné stavy, které by podle názoru zkoušejícího mohly narušit bezpečnost účastníka, získání informovaného souhlasu nebo dodržování postupů studie.
• Jakékoli klinicky významné gastrointestinální (GI) abnormality, které mohou změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku a/nebo střev.
• Anamnéza známé infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo pozitivní výsledek testu HIV při screeningu.
• Přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) nebo pozitivní výsledek testu na protilátky proti hepatitidě C při screeningu po první dávce studijní intervence.
• Jakákoli z následujících srdečních abnormalit: Nekontrolovaný vysoký krevní tlak; jakákoliv anamnéza onemocnění koronárních tepen, včetně akutních koronárních syndromů, infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris a anamnézy koronární angioplastiky nebo stentování; přítomnost kardiostimulátoru nebo implantovaného defibrilátoru; atrioventrikulární (AV) blok (asymptomatický 2. stupeň typu II nebo 3. stupně a AV blokáda jakéhokoli stupně, pokud souvisí s onemocněním srdce nebo je-li symptomatická), blokáda pravého raménka (RBBB), blokáda levého raménka (LBBB) a jakékoli fascikulární hemibloky ; QRS interval při screeningu nebo základní linii >110 msec; účastníci s jakýmikoli symptomatickými nebo trvalými arytmiemi (minulými nebo přítomnými), včetně, ale bez omezení na: fibrilace síní, flutter síní, ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace, supraventrikulární tachykardie; Současné nebo minulé městnavé srdeční selhání; Důkaz ejekční frakce levé komory pod ústavní dolní hranicí normálu na screeningovém echokardiogramu; Důkaz významného strukturálního srdečního onemocnění na echokardiografii při screeningu (včetně jakéhokoli onemocnění chlopní větší než „mírné“ závažnosti); Srdeční troponin > horní hranice referenčního rozmezí při screeningu.
• Léčba jakoukoli lokální nebo systémovou antineoplastickou terapií nebo zkoumaným protirakovinným činidlem během 14 dnů nebo 4 poločasů, podle toho, co je delší, až do maximálního vymývacího období 28 dnů před zahájením podávání studovaného léku. Antiandrogenní terapie rakoviny prostaty, jako je bikalutamid, musí být ukončena 28 dní před první dávkou GSK3368715. Hormonální terapie druhé linie, jako je enzalutamid nebo abirateron, by měla být ukončena 14 dní před zařazením do studie. Účastníci s rakovinou prostaty mohou zůstat na agonistech nebo antagonistech hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) a/nebo v nízkých dávkách prednisonu nebo prednisolonu (až 10 miligramů denně [mg/den]). Nitromočoviny a mitomycin C musí být vysazeny do 42 dnů před první dávkou GSK3368715.
• Alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.
• Toxicita z předchozích protirakovinných terapií nevyřešila základní stav nebo National Cancer Institute (NCI) CTCAE V5.0. <=Stupeň 1 (kromě únavy a alopecie [přípustné v jakémkoli stupni] a periferní neuropatie [která musí být <= 2. stupně]) v době zahájení studijní intervence.
• Velký chirurgický zákrok (tj. vyžadující celkovou anestezii) do 3 týdnů před screeningem nebo se plně nezotavil po velkém chirurgickém zákroku nebo velkém chirurgickém zákroku plánovaném během účasti ve studii. Plánované chirurgické zákroky, které mají být prováděny v lokální anestezii, jsou povoleny.
• Předchozí transplantace orgánů.
• Souběžná antikoagulační léčba. Léčba nízkomolekulárním heparinem je povolena.
• Současné užívání zakázaných léků nebo plánované užívání jakýchkoli zakázaných léků během intervence s GSK3368715.
• Anamnéza citlivosti na kterýkoli ze studovaných léků nebo jejich složek nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru kontraindikuje jejich účast.
• Účastník je považován za vysoce rizikového pro VTE, jak je definováno buď Khorana skóre vyšším nebo rovným 3 nebo předchozí anamnézou VTE.