病因：フランスの多施設集団ベースの症例対照研究による成人の肉腫の環境病因 (ETIOSARC)

ETIOSARC 研究の主な目的は、多施設集団ベースの症例対照研究から、成人における肉腫の発生におけるライフスタイル、環境および職業要因の役割を評価することです。

具体的な目的は次のとおりです。

• 肉腫全体および最も頻度の高いサブタイプの環境リスク要因を特定する。
• 肉腫感受性における遺伝子多型と環境曝露との相互作用を調査する。
• 肉腫の腫瘍のいくつかの特定の遺伝的特徴が環境暴露に関連しているかどうかを評価する。また、環境リスク要因を特定する目的の一環として、肉腫を遺伝的タイプ (単純なゲノム プロファイルと複雑なゲノム プロファイル) で分類する可能性を探ります。

研究デザイン

ETIOSARC 研究は、前向き多施設集団ベースの症例対照研究です。 この調査は、次の 4 つの基準の少なくとも 1 つを満たすフランスの地理的地域 (地区とも呼ばれます) に限定されています。

• 基準 1: 軟部肉腫病理学の参照ネットワーク (RRePS)、骨肉腫の病理学の参照ネットワーク (ResOs) のいずれかから、一般的ながん登録とフランス肉腫グループ (GSF-GETO) 専門センターの両方でカバーされている地域または臨床肉腫ネットワーク (NetSarc);
• 基準 2: RRePS / NetSarc ネットワークのいずれかのコーディネーター センターを含む地区。
• 基準 3: 年間 50 件以上の症例を登録すると予想される一般的ながん登録の対象となる地区。
• 基準 4: 基準 1 を満たす地区に隣接し、一般がん登録の対象となる地区。

全部で 15 の地区が 4 つの基準のいずれかを満たしています。これはフランスの人口の約 24% を占めています (2015 年、国立統計経済研究所 Insee による推定)。 9 つの地区 (ジロンド、エロー、オート ヴィエンヌ、ロワール アトランティック、カルヴァドス、ノール、バ ランとドゥー、ポワトゥー シャラント) が基準 1 を満たし、2 つの地区 (ローヌとヴァル ド マルヌ) が基準 2 を満たしています。 2 つの地区 (Isère と Haut-Rhin) が基準 3 を満たし、2 つの地区が基準 4 (Manche、Vendée) を満たしています。

調査対象母集団

ケース採用方法

患者は、特別に訓練された臨床研究員 (CRA) によって募集されます。 一般的ながん登録が活発な地区では、肉腫の発生患者を特定するプロセスが明確に定義されており、募集の効率性と網羅性が保証されています。 ただし、一部のがん症例の生存率は低いため、ルーチンの包含手順に依存することはできず、レジストリは、診断と登録および面接の間の遅延を最小限に抑えるために、迅速な症例確認手順を実施します。 症例は、病理検査室および集学的肉腫腫瘍委員会（肉腫、婦人科、消化器、皮膚および骨腫瘍委員会を含む）から特定されます。 CRA は、新たに診断された肉腫の症例を特定し、関連するレポートを収集するために、定期的に (3 か月以内に) 検査室や病院に連絡します。 CRA は、包含基準と非包含基準を確認し、資格のある患者とその医師の名前と住所を収集するために、臨床ファイルを取得します。 次に、CRA は、患者を研究に含めるための臨床的アドバイスを収集するために、症例の医師に連絡します。 同意が得られた場合、CRA は患者に連絡し、参加を依頼します。 口頭での合意の場合は、書面による同意を得るために面接を手配し、詳細なアンケートを管理します。

一般的ながん登録が存在しないローヌとヴァル ド マルヌでは、肉腫の発生患者を特定するプロセスは、新しい症例の特定を容易にする RRePS/ResOS/NetSarc 調整センターの存在に大きく依存します。

地区に関係なく、含まれるすべての症例の診断は、標準的な手順に従って、RRePSおよびResOsネットワーク内の専門の病理学者によって体系的に確認されます。

定期的に (少なくとも月に 1 回)、RRePS/ResOS/NetSarc ネットワークに含まれるインシデント ケースのリストが共有データベースから抽出されます。 レジストリによって特定された症例のリストは、病理学サンプル参照番号によって RRePS/ResOS/NetSarc ネットワークに含まれる症例のリストとマージされ、診断の確認を収集し、新しいが見逃されたインシデントの症例を特定します。

コントロールの選択

コントロールの選択と症例の募集は同時に行われます。 症例が診断および特定されるたびに、その時点で、症例の居住地区と同じ地区の選挙人名簿から 2 つの対照が無作為に選択されます。 各ケースについて、拒否の可能性を説明するために、ケースと同じ年齢 (5 歳の年齢グループ内) および性別の 20 の潜在的なコントロールのリストが構成されます。 潜在的なコントロールに連絡するための電話は一元化され、研究の目的をよりよく理解するために特別に訓練された研究者によって行われます. まず、この研究者は、リストの最初の潜在的なコントロールの電話番号を取得しようとし、この研究に参加するための同意を得るために彼/彼女に連絡します. 異なるスケジュール (平日の夕方など) に 5 回電話をかけた後、潜在的なコントロールに到達できなかった場合、捜査官は、連絡可能な電話番号とスケジュールを示す返信クーポンを含む情報レターを送信します。 返信クーポンが返されない場合、または返信クーポンに記載されているスケジュールで電話番号に 10 回電話をかけた後、最初の潜在的なコントロールは到達不能と見なされ、同じ手順が 2 番目の潜在的なコントロールに適用されます。ケースごとに2つのコントロールが研究への参加に同意するまで、リストなど。

参加に同意する各コントロールについて、書面による同意を収集し、CRA による詳細なアンケートを管理するための予約が行われます。

すべての参加者は、フランスの倫理ガイドラインに沿って、参加に書面によるインフォームド コンセントを提供します。

データ収集

データは、特定のアンケートで補足された自己アンケートから収集されます。 自己アンケートでは、完全な職歴 (少なくとも 6 か月間保持された各仕事について) および居住歴 (少なくとも 6 か月間占有された各場所について) を収集することができます。 対面面接では、訓練を受けた面接担当者が、人口統計学的および社会経済的特徴、配偶者と両親の職業、余暇活動、繁殖に関する質問を含む特定の質問票を使用して、自記式質問票をチェックし (必要に応じて記入)、補足します。 、病歴、がんの家族歴、食事、喫煙や飲酒などのライフスタイル要因。 特定のアンケートでは、仕事のタスク、職場、少なくとも6か月間保持された各仕事で扱われる材料、各居住地の環境の説明など、追加の職業および居住情報も収集します。

インタビューの最後に、被験者（ケースとコントロールの両方）は、生殖細胞系 DNA を取得するために唾液サンプルを提供するように求められます。

参加を拒否した場合、被験者が同意した場合は、人口統計学的および社会経済的特性に関するデータが収集され、非回答者の特定のプロファイルのために発生する可能性のある選択バイアスを評価します。

生物学的サンプリングと保管

各参加者は、生殖細胞系 DNA を取得するために唾液サンプルを提供するよう求められます。 DNA Genotek Oragene 575収集キットを使用して、CRAからの指示の下で被験者自身が唾液サンプルを収集します。 採取後、サンプルはボルドー病院の大学センター「Bordeaux Biothèque Santé」の生物資源センターに送られ、保管されます。

サンプルサイズの決定

私たちの環境曝露の定義は非常に広いため、サンプル サイズの計算は、曝露率のさまざまなシナリオに基づいており、5% (家庭、環境だけでなく、一般集団の農家などの職業曝露にも関連) から 20% (繊維などの一部の職業被ばくに関連する）。 2000 ケースの合計サンプル サイズと 1:2 の個別に一致したデザインの場合、5% の有意水準で 80% の統計的検出力を考慮すると、検出可能な最小オッズ比は、5% の暴露率で 1.39 と 1.21 になります。と 20% です。 サブタイプ分析を考慮すると、4 つの主な組織型は GIST、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、未分類の肉腫であり、それぞれ肉腫の 18%、15%、11%、16% を占めています。 300 ケースのサンプル サイズを考慮すると、検出可能な最小オッズ比は、曝露率が 5% と 20% の場合、それぞれ 2.21 と 1.61 になります。 通常、環境疫学では、環境暴露による疾病リスクの相対的増加は通常 1.5 前後と低く、したがって、サブタイプ分析を実行できるようにするには、最低 2000 例を募集することが不可欠です。

統計分析

ケース/コントロールの状態と各曝露変数との関係、および 95% 信頼区間は、条件付きロジスティック回帰モデルを使用して個別に推定されます。 必要に応じて、マルチセンター設計およびアンケートを管理するさまざまな CRA によるデータの変動性を考慮するために、マルチレベルのロジスティック モデルが実装されます。

階層化された組織学的サブタイプ分析も計画されています。 さらに、肉腫は分子レベルで 4 つのグループに分類できるため、 再発性転座を伴う肉腫、特定の活性化または不活性化変異を伴う肉腫、MDM2 増幅を伴う肉腫、および複雑なゲノムプロファイルを伴う肉腫)、環境リスク要因を特定する目的で、組織学的サブタイプによる肉腫の代わりに遺伝子型による肉腫の分類の実現可能性が検討されます。探検。 根底にある仮説は、これら 4 つの分子グループ間の病因は均一である可能性があるというものです。

プロジェクトの調整および品質管理の方法

この研究は、全国調整センター、運営委員会、地方センターの 3 つの異なるセンターまたは委員会を中心に組織されています。

全国調整センターは、日常業務の実施、参加する地方センターの支援、データ収集の質の保証、データの一元化、データコーディングの監督、曝露評価を担当します。

運営委員会の主な役割は、データの入手可能性と現在の科学的知識に基づいて研究の優先順位を確立することです。

地域のセンターは、その地区での症例の識別情報源の決定とデータの収集を担当します。 また、収集したデータを国の調整センターに送信します。

標準化された手順は、収集されたデータの品質を保証するために手順書に記載されています。 さらに、インタビュー中に CRA を支援するために、標準化されたアンケートの完了ガイドが開発されました。 データ管理者は、研究がプロトコルに準拠して実施されることを保証します。 定期的に、また必要に応じて頻繁に、収集されたデータの品質をいくつかの指標を使用して評価します。対象者の家で CRA が費やした平均時間、CRA によるアンケートの完全度、含まれるケースから予想されるケース、ケースの識別とインタビューの間の平均経過時間、ケースとコントロールのインタビューの間の平均経過時間など。

収集されたすべてのデータは、単一の場所であるボルドー大学 (CREDIM、center de Recherche et de Développement en Informatique Médicale) に集中管理されます。