Etiosarc: Środowiskowa etiologia mięsaków na podstawie wieloośrodkowego francuskiego badania populacyjnego wśród dorosłych (ETIOSARC)

Głównym celem badania ETIOSARC jest ocena roli stylu życia, czynników środowiskowych i zawodowych w występowaniu mięsaków wśród osób dorosłych na podstawie wieloośrodkowego populacyjnego badania kliniczno-kontrolnego.

Cele szczegółowe to:

• Identyfikacja środowiskowych czynników ryzyka dla mięsaków jako całości i dla najczęstszych podtypów;
• Zbadanie interakcji między polimorfizmami genów a narażeniem środowiskowym na podatność na mięsaka;
• Aby ocenić, czy niektóre specyficzne cechy genetyczne guzów mięsaka są związane z narażeniem środowiskowym; Zbadamy również wykonalność klasyfikacji mięsaków według typów genetycznych (prosty i złożony profil genomowy) w ramach celu, jakim jest identyfikacja środowiskowych czynników ryzyka.

Projekt badania

Badanie ETIOSARC jest prospektywnym, wieloośrodkowym, populacyjnym badaniem kliniczno-kontrolnym. Niniejsze badanie jest ograniczone do francuskich obszarów geograficznych (zwanych dalej dystryktami), które spełniają co najmniej jedno z następujących czterech kryteriów:

• Kryterium 1: Okręgi objęte zarówno ogólnym rejestrem nowotworów, jak i ośrodkiem eksperckim Francuskiej Grupy Mięsaków (GSF-GETO) z sieci referencyjnej ds. patologii mięsaków tkanek miękkich (RRePS), sieci referencyjnej ds. patologii mięsaków kości (ResOs) lub sieć klinicznych mięsaków (NetSarc);
• Kryterium 2: Okręgi, w których znajduje się centrum koordynatora dowolnej z sieci RRePS / NetSarc;
• Kryterium 3: Okręgi objęte ogólnym rejestrem nowotworów, w którym oczekuje się rejestracji ponad 50 przypadków rocznie;
• Kryterium 4: Okręgi sąsiadujące z okręgami spełniające kryterium 1 i objęte ogólnym rejestrem nowotworów.

W sumie 15 okręgów spełnia jedno z czterech kryteriów, co stanowi około 24% ludności Francji (dane szacunkowe Narodowego Instytutu Statystyki i Studiów Ekonomicznych, Insee z 2015 r.). Dziewięć okręgów spełnia kryterium 1 (Gironde, Hérault, Haute-Vienne, Loire Atlantique, Calvados, Nord, Bas-Rhin i Doubs, Poitou-Charentes), dwa okręgi spełniają kryterium 2 (Rhône i Val-de-Marne); dwa okręgi spełniają kryterium 3 (Isère i Haut-Rhin), a dwa okręgi spełniają kryterium 4 (Manche, Wandea).

Badana populacja

Tryby rekrutacji przypadków

Pacjenci będą rekrutowani przez specjalnie przeszkolonych pracowników badań klinicznych (CRA). W okręgach, w których działa ogólny rejestr nowotworów, proces identyfikacji chorych na mięsaki incydentalne jest dobrze zdefiniowany, co gwarantuje skuteczność i kompletność rekrutacji. Jednak słaba przeżywalność niektórych przypadków raka nie pozwoli polegać na rutynowej procedurze włączenia, a rejestry wdrożą procedurę szybkiej oceny przypadku, aby zminimalizować opóźnienie między diagnozą a rejestracją i wywiadem. Przypadki będą identyfikowane z laboratoriów patologicznych i multidyscyplinarnej rady ds. guzów mięsaka (w tym komisji ds. mięsaka, ginekologii, przewodu pokarmowego, skóry i guzów kości). CRA będzie regularnie kontaktować się z laboratoriami i szpitalami (w ciągu trzech miesięcy) w celu zidentyfikowania nowo zdiagnozowanych przypadków mięsaka i zebrania powiązanych raportów. CRA pobierze dokumentację kliniczną w celu sprawdzenia kryteriów włączenia i niewłączenia oraz zebrania nazwisk i adresów kwalifikujących się pacjentów i ich lekarzy. Następnie CRA skontaktuje się z lekarzami zajmującymi się danym przypadkiem w celu zebrania ich porad klinicznych w celu włączenia ich pacjentów do badania. W przypadku porozumienia CRA skontaktuje się z pacjentami i zaprosi ich do udziału. W przypadku ustnego porozumienia zorganizuje wywiad w celu uzyskania pisemnej zgody i przeprowadzi szczegółowy kwestionariusz.

W Rhône i Val de Marne, gdzie nie istnieje ogólny rejestr nowotworów, proces identyfikacji pacjentów z incydentami mięsaka będzie w dużej mierze opierał się na istnieniu centrum koordynacyjnego RRePS/ResOS/NetSarc w celu ułatwienia identyfikacji nowych przypadków.

Niezależnie od dystryktu diagnoza wszystkich uwzględnionych przypadków będzie systematycznie ustalana przez eksperta patologa w ramach sieci RRePS i ResOs zgodnie ze standardową procedurą.

Na bieżąco (co najmniej raz w miesiącu) ze współdzielonych baz danych pobierana będzie lista przypadków incydentów znajdujących się w sieciach RRePS/ResOS/NetSarc. Lista przypadków zidentyfikowanych przez rejestry zostanie połączona z listą przypadków zawartych w sieciach RRePS/ResOS/NetSarc po numerze próbki patologicznej w celu zebrania potwierdzenia diagnozy i identyfikacji nowych, ale pominiętych przypadków incydentów.

Wybór elementów sterujących

Selekcja kontroli i rekrutacja spraw odbywać się będą jednocześnie. Za każdym razem, gdy zostanie zdiagnozowany i zidentyfikowany przypadek, zostaną wylosowane w tym czasie dwie kontrole z list wyborczych tego samego okręgu, co okręg zamieszkania zachorowania. Dla każdego przypadku zostanie sporządzona lista 20 potencjalnych kontroli w tym samym wieku (w obrębie 5-letniej grupy wiekowej) i tej samej płci co przypadki w celu uwzględnienia potencjalnej odmowy. Wezwania do kontaktu z potencjalnymi kontrolami będą scentralizowane i będą wykonywane przez badacza specjalnie przeszkolonego, aby lepiej zrozumieć cele badania. W pierwszej kolejności badacz ten spróbuje uzyskać numer telefonu pierwszej potencjalnej kontroli na liście i skontaktuje się z nim w celu uzyskania zgody na udział w tym badaniu. Po pięciu telefonach wykonanych w różnych godzinach (np. wieczorem w dni powszednie), jeśli nie udało się skontaktować z potencjalną kontrolą, śledczy wyśle ​​list informacyjny zawierający kupon zwrotny wskazujący numer telefonu i harmonogram, w którym osoba może być osiągalna. Jeżeli kupon zwrotny nie zostanie zwrócony lub po 10 telefonach wykonanych pod numer telefonu i zgodnie z harmonogramem wskazanym na kuponie zwrotnym, pierwsza potencjalna kontrola zostanie uznana za nieosiągalną, a następnie taka sama procedura zostanie zastosowana do drugiej potencjalnej kontroli na listę i tak dalej, aż dwie kontrole na przypadek zgodziły się wziąć udział w badaniu.

Dla każdej kontroli wyrażającej zgodę na udział zostanie wyznaczone spotkanie w celu zebrania pisemnej zgody i przeprowadzenia szczegółowego kwestionariusza przez agencję ratingową.

Wszyscy uczestnicy wyrażą świadomą pisemną zgodę na udział, zgodnie z francuskimi wytycznymi etycznymi.

Zbieranie danych

Dane będą zbierane z autokwestionariusza uzupełnionego o specjalny kwestionariusz. Ankieta pozwoli na zebranie pełnego wywiadu zawodowego (dla każdego stanowiska zajmowanego przez co najmniej 6 miesięcy) oraz historii zamieszkania (dla każdego miejsca zajmowanego przez co najmniej 6 miesięcy). Podczas wywiadu bezpośredniego przeszkolony ankieter sprawdzi (w razie potrzeby uzupełni) i uzupełni kwestionariusz do samodzielnego wypełniania o specjalny kwestionariusz z pytaniami dotyczącymi cech demograficznych i społeczno-ekonomicznych, zawodów współmałżonka i rodziców, spędzania wolnego czasu, reprodukcji , historia medyczna, wywiad rodzinny w kierunku raka, dieta, czynniki związane ze stylem życia, takie jak palenie tytoniu i spożywanie alkoholu. W specjalnym kwestionariuszu zostaną również zebrane dodatkowe informacje zawodowe i mieszkaniowe, takie jak zadania w pracy, miejsca pracy, materiały, z którymi pracuje się na każdym stanowisku zajmowanym przez co najmniej 6 miesięcy oraz opis środowiska każdego miejsca zamieszkania.

Pod koniec wywiadu badani (zarówno pacjenci, jak i grupa kontrolna) zostaną poproszeni o pobranie próbki śliny w celu uzyskania DNA linii zarodkowej.

W przypadku odmowy udziału i jeśli osoba badana wyraziła zgodę, zostaną zebrane dane dotyczące cech demograficznych i społeczno-ekonomicznych w celu oceny potencjalnego błędu selekcji, który może wystąpić ze względu na specyficzny profil osób, które nie udzieliły odpowiedzi.

Biologiczne pobieranie próbek i przechowywanie

Każdy uczestnik zostanie poproszony o dostarczenie próbki śliny w celu uzyskania DNA linii zarodkowej. Próbki śliny zostaną pobrane przez osoby badane samodzielnie zgodnie z instrukcjami CRA, przy użyciu zestawu do pobierania DNA Genotek Oragene 575. Po pobraniu próbki zostaną przesłane do Centrum Zasobów Biologicznych szpitala uniwersyteckiego w Bordeaux „Bordeaux Biothèque Santé” w celu przechowywania.

Określenie wielkości próby

Ponieważ nasza definicja narażenia środowiskowego jest bardzo szeroka, obliczenie wielkości próby oparto na różnych scenariuszach występowania narażenia, od 5% (istotne dla narażenia domowego, środowiskowego, ale także niektórych narażeń zawodowych, takich jak rolnicy w populacji ogólnej) do 20% ( istotne dla niektórych narażeń zawodowych, takich jak włókna). Dla całkowitej wielkości próby 2000 przypadków i indywidualnie dopasowanego projektu 1:2, biorąc pod uwagę moc statystyczną 80% przy poziomie istotności 5%, minimalny wykrywalny iloraz szans wyniesie 1,39 i 1,21 przy rozpowszechnieniu ekspozycji równym 5% i odpowiednio 20%. Biorąc pod uwagę analizy podtypów, cztery główne typy histologiczne to GIST, tłuszczakomięsak, mięśniakomięsak gładkokomórkowy i niesklasyfikowany mięsak, które stanowią odpowiednio 18%, 15%, 11% i 16% mięsaków. Biorąc pod uwagę wielkość próby 300 przypadków, minimalny wykrywalny iloraz szans wyniesie 2,21 i 1,61 przy rozpowszechnieniu ekspozycji wynoszącym odpowiednio 5% i 20%. Zazwyczaj w epidemiologii środowiskowej względny wzrost ryzyka choroby z powodu narażenia środowiskowego jest zwykle niski i wynosi około 1,5, dlatego też niezbędna jest rekrutacja co najmniej 2000 przypadków, aby móc przeprowadzić analizy podtypów.

Analiza statystyczna

Zależność między statusem przypadku/kontroli a każdą zmienną ekspozycji i 95% przedziałami ufności zostanie indywidualnie oszacowana przy użyciu warunkowych modeli regresji logistycznej. W razie potrzeby zostanie wdrożony wielopoziomowy model logistyczny, aby uwzględnić zmienność danych wynikającą z wieloośrodkowego projektu i różnych agencji ratingowych, które będą administrować kwestionariuszami.

Planowane są również stratyfikowane analizy podtypów histologicznych. Ponadto, ponieważ mięsaki można podzielić na cztery grupy na podstawie molekularnej (tj. mięsaki z nawracającą translokacją, mięsaki z określonymi mutacjami aktywującymi lub inaktywującymi, mięsaki z amplifikacją MDM2 i mięsaki o złożonym profilu genomowym), wykonalność klasyfikacji mięsaków według typów genetycznych zamiast według podtypów histologicznych w celu identyfikacji środowiskowych czynników ryzyka będzie badać. Podstawowa hipoteza jest taka, że ​​etiologia wśród tych czterech grup molekularnych może być jednorodna.

Metody koordynacji projektu i kontroli jakości

Badanie to jest zorganizowane wokół trzech różnych ośrodków lub komitetów: krajowego centrum koordynacyjnego, komitetu sterującego i ośrodków lokalnych.

Krajowe centrum koordynacyjne będzie odpowiedzialne za prowadzenie rutynowych operacji, wspomaganie uczestniczących ośrodków lokalnych, gwarantowanie jakości gromadzenia danych, centralizację danych, nadzór nad kodowaniem danych i oceną narażenia.

Główną rolą komitetu sterującego będzie ustalanie priorytetów badawczych w oparciu o dostępność danych i aktualną wiedzę naukową.

Lokalne ośrodki będą odpowiedzialne za ustalanie źródeł identyfikacji przypadków w swoich okręgach i gromadzenie danych. Zebrane dane będą też przekazywać do krajowego centrum koordynacji.

Standaryzowane procedury są zapisane w podręczniku procedur, aby zagwarantować jakość zebranych danych. Poza tym opracowano przewodnik wypełniania standardowego kwestionariusza, aby pomóc agencji ratingowej podczas wywiadów. Kierownik danych zapewni, że badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z protokołem. Na bieżąco i tak często, jak będzie to konieczne, będzie oceniał jakość zebranych danych za pomocą kilku wskaźników: średni czas spędzony przez CRA w domu podmiotu, stopień kompletności ankiet przez CRA, stosunek uwzględnionych przypadków do przypadków oczekiwanych, średni czas, jaki upłynął między identyfikacją przypadku a wywiadem, średni czas, jaki upłynął między wywiadem dotyczącym przypadku a wywiadem kontrolnym itp.

Wszystkie zebrane dane zostaną scentralizowane w jednym miejscu, na Uniwersytecie w Bordeaux (CREDIM, center de Recherche et de Développement en Informatique Médicale).