Etiosarc: etiologia ambiental de sarcomas de um estudo de caso-controle baseado na população francesa multicêntrico entre adultos (ETIOSARC)

O principal objetivo do estudo ETIOSARC é avaliar o papel do estilo de vida, fatores ambientais e ocupacionais na ocorrência de sarcomas entre adultos a partir de um estudo caso-controle multicêntrico de base populacional.

Os objetivos específicos são:

• Identificar os fatores de risco ambientais para os sarcomas como um todo e para os subtipos mais frequentes;
• Investigar as interações entre polimorfismos gênicos e exposições ambientais na suscetibilidade ao sarcoma;
• Avaliar se algumas características genéticas específicas dos tumores do sarcoma estão associadas a exposições ambientais; Também exploraremos a viabilidade de classificar os sarcomas por tipos genéticos (perfil genômico simples versus complexo) como parte do objetivo de identificar fatores de risco ambientais.

Design de estudo

O estudo ETIOSARC é um estudo de caso-controle multicêntrico prospectivo baseado na população. Este estudo é restrito a áreas geográficas francesas (também chamadas de distritos) que atendem a pelo menos um destes quatro critérios:

• Critério 1: Distritos cobertos por um registro geral de câncer e um centro especializado do French Sarcoma Group (GSF-GETO) da rede de referência para patologia de sarcoma de tecidos moles (RRePS), rede de referência para patologia de sarcoma ósseo (ResOs) ou a rede de sarcoma clínico (NetSarc);
• Critério 2: Distritos incluindo um centro coordenador de qualquer uma das redes RRePS / NetSarc;
• Critério 3: Distritos cobertos por um registro geral de câncer que deve registrar mais de 50 casos por ano;
• Critério 4: Distritos adjacentes a distritos que atendem ao critério 1 e cobertos por um registro geral de câncer.

No total, 15 distritos atendem a um dos quatro critérios, o que representa aproximadamente 24% da população francesa (estimativas de 2015 do Instituto Nacional de Estatística e Estudos Econômicos, Insee). Nove distritos atendem ao critério 1 (Gironde, Hérault, Haute-Vienne, Loire Atlantique, Calvados, Nord, Bas-Rhin e Doubs, Poitou-Charentes), dois distritos atendem ao critério 2 (Rhône e Val-de-Marne); dois distritos atendem ao critério 3 (Isère e Haut-Rhin) e dois distritos atendem ao critério 4 (Manche, Vendée).

População do estudo

Modalidades de recrutamento de casos

Os pacientes serão recrutados por um associado de pesquisa clínica (CRA) especificamente treinado. Nos distritos onde existe um registo geral de cancro, o processo de identificação dos doentes incidentes com sarcoma está bem definido, o que garante a eficiência e exaustividade do recrutamento. No entanto, a baixa sobrevida para alguns casos de câncer não permitirá que se confie no procedimento de inclusão de rotina e os registros implementarão um procedimento rápido de verificação de casos para minimizar o atraso entre o diagnóstico, a inscrição e a entrevista. Os casos serão identificados a partir de laboratórios de patologia e conselho multidisciplinar de tumor de sarcoma (incluindo sarcoma, ginecológico, digestivo, pele e tumor ósseo). O CRA entrará em contato regularmente com laboratórios e hospitais (dentro de uma janela de três meses) para identificar casos de sarcoma recém-diagnosticados e coletar relatórios associados. O CRA recuperará o arquivo clínico para verificar os critérios de inclusão e não inclusão e coletar nomes e endereços de pacientes elegíveis e seus médicos. Em seguida, o CRA entrará em contato com os médicos do caso, a fim de obter suas orientações clínicas para incluir seus pacientes no estudo. Em caso de concordância, o CRA entrará em contato com os pacientes e solicitará sua participação. Em caso de acordo oral, ele/ela marcará uma entrevista para coletar o consentimento por escrito e aplicará um questionário detalhado.

Em Rhône e Val de Marne, onde não existe registro geral de câncer, o processo de identificação de pacientes incidentes com sarcoma dependerá amplamente da existência de um centro de coordenação RRePS/ResOS/NetSarc para facilitar a identificação de novos casos.

Independentemente do distrito, o diagnóstico de todos os casos incluídos será sistematicamente verificado por um patologista especialista nas redes RRePS e ResOs seguindo um procedimento padrão.

Regularmente (pelo menos uma vez por mês), a lista de casos de incidentes incluídos nas redes RRePS/ResOS/NetSarc será extraída dos bancos de dados compartilhados. A lista de casos identificados pelos registros será mesclada com a lista de casos incluídos nas redes RRePS/ResOS/NetSarc pelo número de referência da amostra de patologia para coletar a confirmação do diagnóstico e identificar novos casos de incidentes perdidos.

Seleção de controles

A seleção de controles e o recrutamento de casos ocorrerão simultaneamente. Cada vez que um caso for diagnosticado e identificado, dois controles serão selecionados aleatoriamente naquele momento dos cadernos eleitorais do mesmo distrito do distrito de residência do caso. Para cada caso, será constituída uma lista de 20 controles potenciais com a mesma idade (dentro de uma faixa etária de 5 anos) e sexo dos casos para contabilizar a possível recusa. Chamadas para entrar em contato com possíveis controles serão centralizadas e serão feitas por um investigador especificamente treinado para entender melhor os objetivos do estudo. Primeiro, este investigador tentará recuperar o número de telefone do primeiro controle potencial da lista e entrará em contato com ele para obter sua concordância em participar deste estudo. Após cinco chamadas feitas em horários diferentes (por exemplo, à noite em dias de semana), se o controle potencial não puder ser alcançado, o investigador enviará uma carta de informação contendo um cupom de resposta indicando o número de telefone e o horário em que a pessoa poderia ser contatada. Caso o cupom-resposta não seja devolvido, ou após 10 ligações realizadas no número de telefone e horário indicados no cupom-resposta, o primeiro controle potencial será considerado inacessível e, então, o mesmo procedimento será aplicado para os segundos controles potenciais no a lista e assim sucessivamente até que dois controles por caso concordassem em participar do estudo.

Para cada controle que concorda em participar, será marcada uma reunião para coletar o consentimento por escrito e administrar um questionário detalhado por um CRA.

Todos os participantes darão seu consentimento informado por escrito para a participação, de acordo com as diretrizes éticas francesas.

Coleção de dados

Os dados serão recolhidos a partir de um auto-questionário complementado por um questionário específico. O auto-questionário permitirá recolher a história ocupacional completa (para cada trabalho exercido durante pelo menos 6 meses) e residencial (para cada lugar ocupado durante pelo menos 6 meses). Durante uma entrevista face a face, o entrevistador treinado verificará (completará se necessário) e complementará o questionário autoaplicável com um questionário específico com perguntas sobre características demográficas e socioeconômicas, ocupações do cônjuge e dos pais, atividades de lazer, reprodução , história médica, história familiar de câncer, dieta, fatores de estilo de vida, como tabagismo e consumo de álcool. O questionário específico também coletará informações ocupacionais e residenciais adicionais, como tarefas de trabalho, locais de trabalho, materiais manuseados para cada trabalho exercido por pelo menos 6 meses e descrição do ambiente de cada local de residência.

Ao final da entrevista, os sujeitos (casos e controles) serão convidados a fornecer uma amostra de saliva para obtenção do DNA germinativo.

Em caso de recusa em participar e se o sujeito concordar, dados sobre características demográficas e socioeconômicas serão coletados para avaliar o potencial viés de seleção que pode ocorrer devido ao perfil específico dos sujeitos não respondentes.

Amostragem e armazenamento biológico

Cada participante será solicitado a fornecer uma amostra de saliva para obter DNA germinativo. As amostras salivares serão coletadas pelos próprios sujeitos sob instruções do CRA, utilizando o kit de coleta DNA Genotek Oragene 575. Após a coleta, as amostras serão enviadas ao Centro de Recursos Biológicos do centro universitário hospitalar de Bordeaux "Bordeaux Biothèque Santé" para armazenamento.

Determinação do tamanho da amostra

Como nossa definição de exposições ambientais é muito ampla, o cálculo do tamanho da amostra foi baseado em vários cenários de prevalência de exposição, de 5% (relevante para exposições domésticas, ambientais, mas também algumas ocupacionais, como agricultores na população em geral) a 20% ( relevante para algumas exposições ocupacionais, como fibras). Para um tamanho amostral total de 2.000 casos e um projeto de correspondência individual de 1:2, considerando um poder estatístico de 80% a um nível de significância de 5%, a razão de chance mínima detectável será 1,39 e 1,21 sob uma prevalência de exposição de 5%. e 20%, respectivamente. Considerando as análises de subtipos, os quatro principais tipos histológicos são GIST, lipossarcoma, leiomiossarcoma e sarcoma não classificado, que representam 18%, 15%, 11% e 16% dos sarcomas, respectivamente. Considerando um tamanho de amostra de 300 casos, o odds ratio mínimo detectável será de 2,21 e 1,61 sob uma prevalência de exposição de 5% e 20%, respectivamente. Normalmente em epidemiologia ambiental, os aumentos relativos nos riscos de doenças devido a exposições ambientais são geralmente baixos em torno de 1,5, portanto, é essencial recrutar um mínimo de 2.000 casos para poder realizar análises de subtipos.

Análise estatística

A relação entre o status de caso/controle e cada variável de exposição e intervalos de confiança de 95% serão estimados individualmente usando modelos de regressão logística condicional. Se necessário, um modelo logístico multinível será implementado para levar em consideração a variabilidade dos dados devido ao design multicêntrico e às várias CRA que aplicarão os questionários.

Também estão previstas análises estratificadas de subtipos histológicos. Além disso, uma vez que os sarcomas podem ser classificados em quatro grupos com base molecular (i.e. sarcomas com translocação recorrente, sarcomas com mutações ativadoras ou inativadoras específicas, sarcomas com amplificações MDM2 e sarcomas com perfil genômico complexo), a viabilidade de classificar os sarcomas por tipos genéticos em vez de subtipos histológicos para o objetivo de identificar fatores de risco ambientais será explorar. A hipótese subjacente é que a etiologia entre esses quatro grupos moleculares pode ser homogênea.

Métodos para coordenar o projeto e para o controle de qualidade

Este estudo é organizado em torno de três centros ou comitês diferentes: um centro de coordenação nacional, um comitê gestor e centros locais.

O centro de coordenação nacional será responsável por executar as operações de rotina, auxiliando os centros locais participantes, garantindo a qualidade da coleta de dados, centralizando os dados, supervisionando a codificação dos dados e a avaliação da exposição.

O papel principal do comitê diretivo será estabelecer prioridades de pesquisa com base na disponibilidade dos dados e no conhecimento científico atual.

Os centros locais serão responsáveis ​​por determinar as fontes de identificação dos casos em seus distritos e coletar dados. Eles também transmitirão os dados coletados ao centro de coordenação nacional.

Procedimentos padronizados são escritos em um manual de procedimentos para garantir a qualidade dos dados coletados. Além disso, foi desenvolvido um guia de preenchimento do questionário padronizado para auxiliar a PCR durante as entrevistas. Um gerente de dados garantirá que o estudo seja conduzido em conformidade com o protocolo. Regularmente e com a frequência necessária, avaliará a qualidade dos dados recolhidos através de vários indicadores: o tempo médio de permanência do CRA no domicílio do sujeito, o grau de completude dos questionários do CRA, o rácio de incluiu casos para casos esperados, o tempo médio decorrido entre a identificação de um caso e a entrevista, o tempo médio decorrido entre as entrevistas de caso e controle, etc.

Todos os dados coletados serão centralizados em um único local, a Universidade de Bordeaux (CREDIM, centro de Recherche et de Développement en Informatique Médicale).