Etiosarco: etiología ambiental de los sarcomas a partir de un estudio de casos y controles basado en la población francesa multicéntrico entre adultos (ETIOSARC)

El objetivo principal del estudio ETIOSARC es evaluar el papel del estilo de vida, los factores ambientales y ocupacionales en la aparición de sarcomas en adultos a partir de un estudio multicéntrico de casos y controles basado en la población.

Los objetivos específicos son:

• Identificar los factores de riesgo ambientales para los sarcomas en su conjunto y para los subtipos más frecuentes;
• Investigar las interacciones entre los polimorfismos genéticos y las exposiciones ambientales en la susceptibilidad al sarcoma;
• Evaluar si algunas características genéticas específicas de los tumores de sarcoma están asociadas con exposiciones ambientales; También exploraremos la viabilidad de clasificar los sarcomas por tipos genéticos (perfil genómico simple frente a complejo) como parte del objetivo de identificar los factores de riesgo ambientales.

Diseño del estudio

El estudio ETIOSARC es un estudio prospectivo multicéntrico de casos y controles basado en la población. Este estudio se restringe a las áreas geográficas francesas (también llamadas distritos) que cumplen al menos uno de estos cuatro criterios:

• Criterio 1: distritos cubiertos tanto por un registro general de cáncer como por un centro experto del French Sarcoma Group (GSF-GETO) de la red de referencia para la patología del sarcoma de tejidos blandos (RRePS), la red de referencia para la patología del sarcoma óseo (ResOs) o la red clínica de sarcomas (NetSarc);
• Criterio 2: Distritos que incluyan un centro coordinador de alguna de las redes RRePS/NetSarc;
• Criterio 3: Distritos cubiertos por un registro general de cáncer que se espera registre más de 50 casos por año;
• Criterio 4: Distritos adyacentes a distritos que cumplen el criterio 1 y cubiertos por un registro general de cáncer.

En total, 15 distritos cumplen uno de los cuatro criterios, que representan aproximadamente el 24% de la población francesa (estimaciones de 2015 del instituto nacional de estadísticas y estudios económicos, Insee). Nueve distritos cumplen el criterio 1 (Gironde, Hérault, Haute-Vienne, Loire Atlantique, Calvados, Nord, Bas-Rhin and Doubs, Poitou-Charentes), dos distritos cumplen el criterio 2 (Rhône y Val-de-Marne); dos distritos cumplen el criterio 3 (Isère y Haut-Rhin) y dos distritos cumplen el criterio 4 (Manche, Vendée).

Población de estudio

Casos modalidades de contratación

Los pacientes serán reclutados por un asociado de investigación clínica (CRA) específicamente capacitado. En los distritos en los que está activo un registro general de cáncer, el proceso de identificación de pacientes incidentes con sarcoma está bien definido, lo que justifica la eficacia y exhaustividad del reclutamiento. Sin embargo, la baja supervivencia de algunos casos de cáncer no permitirá confiar en el procedimiento de inclusión de rutina y los registros implementarán un procedimiento rápido de verificación de casos para minimizar la demora entre el diagnóstico y la inscripción y la entrevista. Los casos se identificarán a partir de los laboratorios de patología y la junta multidisciplinaria de tumores de sarcoma (incluida la junta de sarcoma, ginecológica, digestiva, de tumores de piel y de huesos). La CRA se comunicará regularmente con laboratorios y hospitales (dentro de un período de tres meses) para identificar casos de sarcoma recién diagnosticados y recopilar informes asociados. La CRA recuperará el expediente clínico para verificar los criterios de inclusión y no inclusión y para recopilar los nombres y direcciones de los pacientes elegibles y sus médicos. Luego, la CRA contactará a los médicos del caso con el fin de recabar su consejo clínico para incluir a sus pacientes en el estudio. En caso de acuerdo, la CRA se pondrá en contacto con los pacientes y les pedirá que participen. En caso de acuerdo oral, concertará una entrevista para obtener el consentimiento por escrito y administrar un cuestionario detallado.

En Rhône y Val de Marne, donde no existe un registro general de cáncer, el proceso de identificación de pacientes incidentes con sarcoma dependerá en gran medida de la existencia de un centro de coordinación RRePS/ResOS/NetSarc para facilitar la identificación de nuevos casos.

Independientemente del distrito, el diagnóstico de todos los casos incluidos será verificado sistemáticamente por un patólogo experto dentro de las redes RRePS y ResOs siguiendo un procedimiento estándar.

Periódicamente (al menos una vez al mes) se extraerá de las bases de datos compartidas el listado de casos incidentes incluidos en las redes RRePS/ResOS/NetSarc. La lista de casos identificados por los registros se fusionará con la lista de casos incluidos en las redes RRePS/ResOS/NetSarc por el número de referencia de la muestra de patología para recopilar la confirmación del diagnóstico e identificar casos incidentes nuevos pero perdidos.

Selección de controles

La selección de controles y el reclutamiento de casos se realizarán simultáneamente. Cada vez que se diagnostique e identifique un caso, se seleccionarán aleatoriamente en ese momento dos controles de los padrones electorales del mismo distrito que el distrito de residencia del caso. Para cada caso, se constituirá una lista de 20 controles potenciales con la misma edad (dentro de un grupo de edad de 5 años) y sexo que los casos para dar cuenta de la negativa potencial. Las llamadas para contactar a los controles potenciales serán centralizadas y serán realizadas por un investigador específicamente capacitado para comprender mejor los objetivos del estudio. En primer lugar, este investigador intentará recuperar el número de teléfono del primer posible control de la lista y se pondrá en contacto con él para obtener su consentimiento para participar en este estudio. Después de cinco llamadas realizadas en diferentes horarios (por ejemplo, por la noche entre semana), si no se pudo contactar al control potencial, el investigador enviará una carta de información que contiene un cupón de respuesta que indica el número de teléfono y el horario en el que se puede contactar a la persona. Si no se devuelve el cupón de respuesta, o después de 10 llamadas realizadas al número de teléfono y el horario indicado en el cupón de respuesta, el primer control potencial se considerará como inaccesible y luego, se aplicará el mismo procedimiento para los segundos controles potenciales en la lista y así sucesivamente hasta que dos controles por caso accedieron a participar en el estudio.

Para cada control que acepte participar, se hará una cita para recopilar el consentimiento por escrito y administrar un cuestionario detallado por parte de una CRA.

Todos los participantes darán su consentimiento informado por escrito para participar, de acuerdo con las pautas éticas francesas.

Recopilación de datos

Los datos se recogerán a partir de un autocuestionario complementado con un cuestionario específico. El autocuestionario permitirá recopilar la historia ocupacional completa (por cada puesto ocupado durante al menos 6 meses) y la historia residencial (por cada plaza ocupada durante al menos 6 meses). Durante una entrevista cara a cara, el entrevistador capacitado verificará (completará si es necesario) y complementará el cuestionario autoadministrado con un cuestionario específico con preguntas sobre características demográficas y socioeconómicas, ocupaciones del cónyuge y padres, actividades de tiempo libre, reproducción , antecedentes médicos, antecedentes familiares de cáncer, dieta, factores del estilo de vida como el tabaquismo y el consumo de alcohol. El cuestionario específico también recopilará información ocupacional y residencial adicional, como tareas laborales, lugares de trabajo, materiales manejados para cada trabajo realizado durante al menos 6 meses y descripción del entorno de cada lugar de residencia.

Al final de la entrevista, se invitará a los sujetos (tanto casos como controles) a proporcionar una muestra de saliva para obtener el ADN de la línea germinal.

En caso de negativa a participar y si el sujeto estuvo de acuerdo, se recogerán datos sobre características demográficas y socioeconómicas con el fin de evaluar el posible sesgo de selección que pudiera producirse debido al perfil específico de los sujetos no respondedores.

Muestreo biológico y almacenamiento

Se le pedirá a cada participante que proporcione una muestra de saliva para obtener el ADN de la línea germinal. Las muestras de saliva serán recogidas por los propios sujetos bajo instrucciones de la CRA, utilizando el kit de recogida DNA Genotek Oragene 575. Después de la recolección, las muestras se enviarán al Centro de Recursos Biológicos del centro universitario del hospital de Burdeos "Bordeaux Biothèque Santé" para su almacenamiento.

Determinación del tamaño de la muestra

Dado que nuestra definición de exposiciones ambientales es muy amplia, el cálculo del tamaño de la muestra se ha basado en varios escenarios de prevalencia de la exposición, desde el 5 % (relevante para exposiciones domésticas, ambientales, pero también ocupacionales, como la de los granjeros en la población general) al 20 % ( relevante para algunas exposiciones ocupacionales como las fibras). Para un tamaño de muestra total de 2000 casos y un diseño emparejado individualmente 1:2, considerando un poder estadístico del 80% a un nivel de significación del 5%, la razón de probabilidad mínima detectable será de 1,39 y 1,21 con una prevalencia de exposición del 5%. y 20%, respectivamente. Teniendo en cuenta los análisis de subtipos, los cuatro tipos histológicos principales son GIST, liposarcoma, leiomiosarcoma y sarcoma no clasificado, que representan el 18 %, 15 %, 11 % y 16 % de los sarcomas, respectivamente. Considerando un tamaño de muestra de 300 casos, el odds ratio mínimo detectable será de 2,21 y 1,61 bajo una prevalencia de exposición del 5% y 20%, respectivamente. Por lo general, en la epidemiología ambiental, los aumentos relativos en los riesgos de enfermedad debido a exposiciones ambientales suelen ser bajos, alrededor de 1,5, por lo que es esencial reclutar un mínimo de 2000 casos para poder realizar análisis de subtipos.

análisis estadístico

La relación entre el estado de caso/control y cada variable de exposición y los intervalos de confianza del 95% se estimarán individualmente utilizando modelos de regresión logística condicional. De ser necesario, se implementará un modelo logístico multinivel para tener en cuenta la variabilidad de los datos debido al diseño multicéntrico y las distintas CRA que administrarán los cuestionarios.

También están previstos análisis de subtipos histológicos estratificados. Además, dado que los sarcomas se pueden clasificar en cuatro grupos sobre una base molecular (es decir, sarcomas con translocación recurrente, sarcomas con mutaciones activadoras o inactivantes específicas, sarcomas con amplificaciones MDM2 y sarcomas con un perfil genómico complejo), se evaluará la viabilidad de clasificar los sarcomas por tipos genéticos en lugar de por subtipos histológicos con el objetivo de identificar factores de riesgo ambientales. explorar. La hipótesis subyacente es que la etiología entre estos cuatro grupos moleculares puede ser homogénea.

Métodos para la coordinación del proyecto y para el control de calidad.

Este estudio está organizado en torno a tres centros o comités diferentes: un centro de coordinación nacional, un comité directivo y centros locales.

El centro de coordinación nacional estará a cargo de ejecutar las operaciones de rutina, ayudar a los centros locales participantes, garantizar la calidad de la recopilación de datos, centralizar los datos, supervisar la codificación de los datos y la evaluación de la exposición.

El papel principal del comité directivo será establecer prioridades de investigación basadas en la disponibilidad de los datos y el conocimiento científico actual.

Los centros locales estarán a cargo de determinar las fuentes de identificación de casos en sus distritos y de recopilar datos. También transmitirán los datos recopilados al centro de coordinación nacional.

Los procedimientos estandarizados están escritos en un manual de procedimientos para garantizar la calidad de los datos recopilados. Además, se ha desarrollado una guía para completar el cuestionario estandarizado para ayudar a la CRA durante las entrevistas. Un administrador de datos se asegurará de que el estudio se realice de conformidad con el protocolo. Periódicamente y con la frecuencia que sea necesaria, evaluará la calidad de los datos recogidos utilizando varios indicadores: el tiempo medio de permanencia de la CRA en el domicilio del sujeto, el grado de cumplimentación de los cuestionarios de la CRA, la ratio de casos incluidos a casos esperados, el tiempo medio transcurrido entre la identificación de un caso y la entrevista, el tiempo medio transcurrido entre entrevistas de casos y controles, etc.

Todos los datos recopilados se centralizarán en un solo lugar, la Universidad de Burdeos (CREDIM, centre de Recherche et de Développement en Informatique Médicale).