Etiosarc: Miljøetiologi av sarkomer fra en multisenter fransk populasjonsbasert case-control studie blant voksne (ETIOSARC)

Hovedmålet med ETIOSARC-studien er å vurdere rollen til livsstils-, miljø- og yrkesfaktorer i forekomsten av sarkomer blant voksne fra en multisenter populasjonsbasert case-kontrollstudie.

Spesifikke mål er:

• Å identifisere miljørisikofaktorer for sarkomer som helhet og for de hyppigste undertypene;
• For å undersøke interaksjonene mellom genpolymorfismer og miljøeksponeringer i sarkomfølsomhet;
• For å vurdere om noen spesifikke genetiske egenskaper ved sarkomsvulster er assosiert med miljøeksponering; Vi vil også utforske muligheten for å klassifisere sarkomer etter genetiske typer (enkel vs kompleks genomisk profil) som en del av målet om å identifisere miljørisikofaktorer.

Studere design

ETIOSARC-studien er en prospektiv multisenter populasjonsbasert case-control-studie. Denne studien er begrenset til franske geografiske områder (videre kalt distrikter) som oppfyller minst ett av disse fire kriteriene:

• Kriterier 1: Distrikter dekket av både et generelt kreftregister og et fransk sarkomgruppe (GSF-GETO) ekspertsenter fra enten referansenettverket for bløtdelssarkompatologi (RRePS), referansenettverket for beinsarkompatologi (ResOs) eller det kliniske sarkomnettverket (NetSarc);
• Kriterier 2: Distrikter inkludert et koordinatorsenter for ethvert av RRePS / NetSarc-nettverkene;
• Kriterier 3: Distrikter omfattet av et generelt kreftregister som forventes å registrere mer enn 50 tilfeller per år;
• Kriterier 4: Distrikter i tilknytning til bydeler som oppfyller kriterie 1 og dekkes av et generelt kreftregister.

Totalt oppfyller 15 distrikter ett av de fire kriteriene, som representerer omtrent 24 % av den franske befolkningen (2015-estimater fra det nasjonale instituttet for statistikk og økonomiske studier, Insee). Ni distrikter oppfyller kriterie 1 (Gironde, Hérault, Haute-Vienne, Loire Atlantique, Calvados, Nord, Bas-Rhin og Doubs, Poitou-Charentes), to distrikter oppfyller kriterie 2 (Rhône og Val-de-Marne); to distrikter oppfyller kriterie 3 (Isère og Haut-Rhin) og to distrikter oppfyller kriterie 4 (Manche, Vendée).

Studiepopulasjon

Regler for rekruttering av saker

Pasienter vil bli rekruttert av spesifikt utdannet klinisk forskningsmedarbeider (CRA). I distrikter der et generelt kreftregister er aktivt, er prosessen med å identifisere hendelsessarkompasienter godt definert, noe som garanterer effektivitet og uttømmende rekruttering. Imidlertid vil dårlig overlevelse for noen krefttilfeller ikke tillate å stole på rutinemessig inklusjonsprosedyre, og registrene vil implementere en rask saksoppdagelsesprosedyre for å minimere forsinkelsen mellom diagnose og innmelding og intervju. Tilfeller vil bli identifisert fra patologilaboratorier og tverrfaglig sarkomtumorbord (inkludert sarkom-, gynekologisk-, fordøyelses-, hud- og bensvulstbrett). CRA vil regelmessig kontakte laboratorier og sykehus (innen et tre måneders vindu) for å identifisere nylig diagnostiserte sarkomtilfeller og for å samle inn tilhørende rapporter. CRA vil hente den kliniske filen for å kontrollere inkluderings- og ikke-inkluderingskriterier og samle inn navn og adresser til kvalifiserte pasienter og deres leger. Deretter vil CRA kontakte sakens leger for å samle deres kliniske råd for å inkludere pasientene deres i studien. Ved avtale vil CRA kontakte pasientene og be dem om å delta. I tilfelle muntlig avtale vil han/hun arrangere et intervju for å innhente skriftlig samtykke og administrere detaljert spørreskjema.

I Rhône og Val de Marne hvor det ikke eksisterer et generelt kreftregister, vil prosessen med å identifisere hendelsessarkompasienter i stor grad være avhengig av at det finnes et RRePS/ResOS/NetSarc-koordineringssenter for å lette identifiseringen av nye tilfeller.

Uavhengig av distrikt vil diagnosen for alle inkluderte tilfeller systematisk fastsettes av en sakkyndig patolog innenfor RRePS- og ResOs-nettverkene etter en standardprosedyre.

Med jevne mellomrom (minst en gang i måneden) vil listen over hendelsestilfeller som er inkludert i RRePS/ResOS/NetSarc-nettverkene trekkes ut fra de delte databasene. Listen over tilfeller identifisert av registre vil bli slått sammen med listen over tilfeller inkludert i RRePS/ResOS/NetSarc-nettverkene ved hjelp av patologiprøvens referansenummer for å samle inn diagnosebekreftelse og identifisere nye, men savnede hendelsestilfeller.

Styrer valg

Utvelgelse av kontroller og rekruttering av saker vil skje samtidig. Hver gang en sak vil bli diagnostisert og identifisert, vil to kontroller velges tilfeldig på det tidspunktet fra valglistene i samme distrikt som saksdistriktet. For hvert tilfelle vil det bli satt sammen en liste med 20 potensielle kontroller med samme alder (innenfor en 5-års aldersgruppe) og kjønn som sakene for å redegjøre for potensielt avslag. Oppfordringer til å kontakte potensielle kontroller vil bli sentralisert og vil bli gjort av en etterforsker som er spesifikt opplært til å bedre forstå målene for studien. Først vil denne etterforskeren prøve å finne telefonnummeret til den første potensielle kontrollen på listen og vil kontakte ham/henne for å få samtykke til å delta i denne studien. Etter fem samtaler til forskjellige tidsplaner (f.eks. om kvelden på hverdager), hvis den potensielle kontrollen ikke kunne nås, vil etterforskeren sende et informasjonsbrev som inneholder en svarkupong som angir telefonnummer og tidsplan der personen kan nås. Hvis svarkupongen ikke returneres, eller etter 10 oppringninger på telefonnummeret og tidsplanen som er angitt på svarkupongen, vil den første potensielle kontrollen anses som uoppnåelig, og deretter vil den samme prosedyren bli brukt for den andre potensielle kontrollen på listen og så videre til to kontroller per sak sa ja til å delta i studien.

For hver kontroll som godtar å delta, vil en avtale bli gjort for å innhente skriftlig samtykke og for å administrere detaljert spørreskjema av en CRA.

Alle deltakere vil gi sitt informerte skriftlige samtykke til deltakelse, i tråd med franske etiske retningslinjer.

Datainnsamling

Data vil bli samlet inn fra selvspørreskjema supplert med et spesifikt spørreskjema. Selvspørreskjemaet vil tillate å samle den fullstendige yrkeshistorien (for hver jobb holdt i minst 6 måneder) og bolighistorie (for hvert okkupert sted i minst 6 måneder). Under et ansikt-til-ansikt-intervju vil den trente intervjueren sjekke (fylle ut om nødvendig) og supplere det selvadministrerte spørreskjemaet med et spesifikt spørreskjema med spørsmål om demografiske og sosioøkonomiske egenskaper, yrker til ektefelle og foreldre, fritidsaktiviteter, reproduksjon , medisinsk historie, familiehistorie med kreft, kosthold, livsstilsfaktorer som tobakksrøyking og alkoholforbruk. Det spesifikke spørreskjemaet vil også samle inn ytterligere yrkes- og boliginformasjon som arbeidsoppgaver, arbeidsplasser, materiell håndtert for hver jobb holdt i minst 6 måneder og beskrivelse av miljøet på hvert bosted.

På slutten av intervjuet vil forsøkspersonene (både tilfeller og kontroller) bli invitert til å gi en spyttprøve for å få kimlinje-DNA.

I tilfelle avslag på deltakelse og hvis forsøkspersonen samtykket, vil data om demografiske og sosioøkonomiske kjennetegn samles inn for å vurdere den potensielle seleksjonsskjevheten som kan oppstå på grunn av den spesifikke profilen til ikke-respondente emner.

Biologisk prøvetaking og lagring

Hver deltaker vil bli bedt om å gi en spyttprøve for å få kimlinje-DNA. Spyttprøver vil bli samlet inn av forsøkspersonene selv under instruksjoner fra CRA, ved bruk av DNA Genotek Oragene 575-oppsamlingssett. Etter innsamling vil prøver bli sendt til Biological Resources Centre ved Bordeaux sykehus universitetssenter "Bordeaux Biothèque Santé" for lagring.

Bestemmelse av prøvestørrelsen

Siden vår definisjon av miljøeksponeringer er veldig bred, har prøvestørrelsesberegningen vært basert på ulike scenarier for eksponeringsprevalens, fra 5 % (relevant for innenlandsk, miljømessig, men også noen yrkesmessig eksponering som bonde i befolkningen generelt) til 20 % ( relevant for enkelte yrkesmessige eksponeringer som fibre). For en total prøvestørrelse på 2000 tilfeller og et individuelt tilpasset design på 1:2, tatt i betraktning en statistisk styrke på 80 % ved et signifikansnivå på 5 %, vil minimum påvisbare oddsforhold være 1,39 og 1,21 under en eksponeringsprevalens på 5 % og 20 %, henholdsvis. Med tanke på subtypeanalyser er de fire histologiske hovedtypene GIST, liposarkom, leiomyosarkom og uklassifisert sarkom, som står for henholdsvis 18 %, 15 %, 11 % og 16 % av sarkomene. Tatt i betraktning en prøvestørrelse på 300 tilfeller, vil minimum påvisbare oddsratio være 2,21 og 1,61 under en eksponeringsprevalens på henholdsvis 5 % og 20 %. Typisk i miljøepidemiologi er den relative økningen i sykdomsrisiko på grunn av miljøeksponering vanligvis lav rundt 1,5, derfor er det viktig å rekruttere minimum 2000 tilfeller for å kunne utføre subtypeanalyser.

Statistisk analyse

Forholdet mellom tilfelle/kontrollstatus og hver eksponeringsvariabel og 95 % konfidensintervaller vil bli individuelt estimert ved bruk av betingede logistiske regresjonsmodeller. Om nødvendig vil en multilevel logistikkmodell bli implementert for å ta hensyn til datavariabiliteten på grunn av multisenterdesignet og de ulike CRAene som skal administrere spørreskjemaene.

Det er også planlagt stratifiserte histologiske undertyper. Dessuten, siden sarkomer kan klassifiseres i fire grupper på molekylær basis (dvs. sarkomer med tilbakevendende translokasjon, sarkomer med spesifikke aktiverende eller inaktiverende mutasjoner, sarkomer med MDM2-amplifikasjoner og sarkomer med en kompleks genomisk profil), vil muligheten for å klassifisere sarkomer etter genetiske typer i stedet for etter histologiske subtyper for å identifisere miljørisikofaktorer være utforske. Den underliggende hypotesen er at etiologien blant disse fire molekylgruppene kan være homogen.

Metoder for koordinering av prosjektet og for kvalitetskontroll

Denne studien er organisert rundt tre forskjellige sentre eller komiteer: et nasjonalt koordineringssenter, en styringskomité og lokale sentre.

Det nasjonale koordineringssenteret skal ha ansvaret for å drive rutineoperasjoner, bistå deltakende lokale sentre, garantere kvaliteten på datainnsamlingen, sentralisere data, føre tilsyn med datakodingen og eksponeringsvurdering.

Styringsgruppens hovedrolle vil være å fastsette forskningsprioriteringer basert på tilgjengeligheten av data og dagens vitenskapelige kunnskap.

Lokale sentre vil ha ansvaret for å finne identifiseringskilder for saker i sine distrikter og for å samle inn data. De vil også overføre de innsamlede dataene til det nasjonale koordineringssenteret.

Standardiserte prosedyrer er skrevet i en prosedyremanual for å garantere kvaliteten på de innsamlede dataene. Dessuten er det utviklet en fullføringsguide for det standardiserte spørreskjemaet for å hjelpe CRA under intervjuer. En dataansvarlig vil sørge for at studien gjennomføres i samsvar med protokollen. Med jevne mellomrom og så ofte som nødvendig vil han/hun vurdere kvaliteten på de innsamlede dataene ved hjelp av flere indikatorer: gjennomsnittlig tid brukt av CRA hjemme hos forsøkspersonen, graden av fullstendighet av spørreskjemaene av CRA, forholdet mellom inkluderte saker til forventede saker, gjennomsnittlig medgått tid mellom identifisering av en sak og intervju, gjennomsnittlig medgått tid mellom case- og kontrollintervjuer mv.

Alle innsamlede data vil bli sentralisert på et enkelt sted, Universitetet i Bordeaux (CREDIM, centre de Recherche et de Développement en Informatique Médicale).