Etiosarc: Miljøætiologi af sarkomer fra en multicenter fransk befolkningsbaseret case-kontrol undersøgelse blandt voksne (ETIOSARC)

Hovedformålet med ETIOSARC-studiet er at vurdere betydningen af ​​livsstils-, miljø- og arbejdsmæssige faktorer i forekomsten af ​​sarkomer blandt voksne fra et multicenter populationsbaseret case-kontrolstudie.

Specifikke mål er:

• At identificere miljømæssige risikofaktorer for sarkomer som helhed og for de hyppigste undertyper;
• At undersøge interaktionerne mellem genpolymorfismer og miljøeksponeringer i sarkomfølsomhed;
• At vurdere om nogle specifikke genetiske karakteristika ved sarkomtumorer er forbundet med miljøeksponering; Vi vil også undersøge muligheden for at klassificere sarkomer efter genetiske typer (simpel vs kompleks genomisk profil) som en del af målet om at identificere miljømæssige risikofaktorer.

Studere design

ETIOSARC-studiet er et prospektivt multicenter populationsbaseret case-kontrolstudie. Denne undersøgelse er begrænset til franske geografiske områder (videre kaldet distrikter), der opfylder mindst et af disse fire kriterier:

• Kriterier 1: Distrikter, der er dækket af både et generelt cancerregister og et fransk sarkomgruppe (GSF-GETO) ekspertcenter fra enten referencenetværket for bløddelssarkompatologi (RRePS), referencenetværket for knoglesarkompatologi (ResOs) eller det kliniske sarkomnetværk (NetSarc);
• Kriterier 2: Distrikter inklusive et koordinatorcenter for et hvilket som helst af RRePS/NetSarc-netværkene;
• Kriterier 3: Distrikter omfattet af et generelt kræftregister, der forventes at registrere mere end 50 tilfælde om året;
• Kriterier 4: Distrikter, der støder op til distrikter, der opfylder kriterie 1 og er omfattet af et generelt kræftregister.

I alt opfylder 15 distrikter et af de fire kriterier, som repræsenterer cirka 24% af den franske befolkning (2015-estimater fra det nationale institut for statistik og økonomiske studier, Insee). Ni distrikter opfylder kriterie 1 (Gironde, Hérault, Haute-Vienne, Loire Atlantique, Calvados, Nord, Bas-Rhin og Doubs, Poitou-Charentes), to distrikter opfylder kriterie 2 (Rhône og Val-de-Marne); to distrikter opfylder kriterie 3 (Isère og Haut-Rhin) og to distrikter opfylder kriterie 4 (Manche, Vendée).

Studiepopulation

Cases rekrutteringsmodaliteter

Patienter vil blive rekrutteret af specifikt uddannet klinisk forskningsmedarbejder (CRA). I distrikter, hvor et generelt kræftregister er aktivt, er processen med at identificere hændelige sarkompatienter veldefineret, hvilket garanterer effektiviteten og udtømmelsen af ​​rekrutteringen. Men dårlig overlevelse for nogle kræfttilfælde vil ikke tillade at stole på rutinemæssig inklusionsprocedure, og registrene vil implementere en hurtig sagskonstateringsprocedure for at minimere forsinkelsen mellem diagnose og tilmelding og interview. Tilfælde vil blive identificeret fra patologiske laboratorier og multidisciplinær sarkomtumorplade (inklusive sarkom-, gynækologisk-, fordøjelses-, hud- og knogletumorplade). CRA vil regelmæssigt kontakte laboratorier og hospitaler (inden for et tre måneders vindue) for at identificere nyligt diagnosticerede sarkomtilfælde og for at indsamle tilhørende rapporter. CRA vil hente den kliniske fil for at kontrollere inklusions- og ikke-inklusionskriterier og for at indsamle navne og adresser på kvalificerede patienter og deres læger. Derefter vil CRA kontakte sagens læger for at indsamle deres kliniske råd for at inkludere deres patienter i undersøgelsen. I tilfælde af aftale vil CRA kontakte patienterne og bede dem om at deltage. I tilfælde af mundtlig aftale vil han/hun arrangere en samtale for at indsamle skriftligt samtykke og administrere et detaljeret spørgeskema.

I Rhône og Val de Marne, hvor der ikke findes et generelt kræftregister, vil processen med at identificere hændelige sarkompatienter i høj grad være afhængig af eksistensen af ​​et RRePS/ResOS/NetSarc-koordinationscenter for at lette identifikation af nye tilfælde.

Uanset distriktet vil diagnosen af ​​alle inkluderede tilfælde systematisk blive fastslået af en ekspert patolog inden for RRePS- og ResOs-netværkene efter en standardprocedure.

Regelmæssigt (mindst en gang om måneden) vil listen over hændelsestilfælde, der er inkluderet i RRePS/ResOS/NetSarc-netværkene, blive udtrukket fra de delte databaser. Listen over tilfælde identificeret af registre vil blive slået sammen med listen over tilfælde inkluderet i RRePS/ResOS/NetSarc-netværkene ved hjælp af patologiprøvens referencenummer for at indsamle diagnosebekræftelse og for at identificere nye, men savnede hændelsestilfælde.

Styrer valg

Udvælgelsen af ​​kontroller og rekruttering af sager vil foregå samtidigt. Hver gang en sag vil blive diagnosticeret og identificeret, vil to kontroller blive tilfældigt udvalgt på det tidspunkt fra valglisterne i det samme distrikt som sagens bopælsdistrikt. For hver sag vil der blive opstillet en liste over 20 potentielle kontroller med samme alder (inden for en 5-års aldersgruppe) og køn som sagerne for at redegøre for potentielt afslag. Opkald til at kontakte potentielle kontroller vil blive centraliseret og vil blive foretaget af en efterforsker, der er specielt uddannet til bedre at forstå undersøgelsens formål. Først vil denne investigator forsøge at hente telefonnummeret på den første potentielle kontrol på listen og vil kontakte ham/hende for at få hans/hendes samtykke til at deltage i denne undersøgelse. Efter fem opkald foretaget efter forskellige tidsplaner (f.eks. om aftenen på hverdage), hvis den potentielle kontrol ikke kunne nås, sender efterforskeren et informationsbrev indeholdende en svarkupon, der angiver telefonnummer og tidsplan, hvor personen kan nås. Hvis svarkuponen ikke returneres, eller efter 10 opkald foretaget på telefonnummeret og tidsplanen angivet på svarkuponen, vil den første potentielle kontrol blive betragtet som uopnåelig, og derefter vil den samme procedure blive anvendt for den anden potentielle kontrol på listen og så videre, indtil to kontroller pr. tilfælde sagde ja til at deltage i undersøgelsen.

For hver kontrol, der accepterer at deltage, vil der blive lavet en aftale om at indsamle skriftligt samtykke og administrere et detaljeret spørgeskema af en kreditvurderingsbureau.

Alle deltagere vil give deres informerede skriftlige samtykke til deltagelse i overensstemmelse med franske etiske retningslinjer.

Dataindsamling

Data vil blive indsamlet fra selvspørgeskema suppleret med et specifikt spørgeskema. Selvspørgeskemaet vil give mulighed for at indsamle den komplette erhvervshistorie (for hvert job, der har været besat i mindst 6 måneder) og bolighistorie (for hvert sted besat i mindst 6 måneder). Under et ansigt-til-ansigt interview vil den trænede interviewer kontrollere (udfylde om nødvendigt) og supplere det selvadministrerede spørgeskema med et specifikt spørgeskema med spørgsmål om demografiske og socioøkonomiske karakteristika, ægtefælles og forældres erhverv, fritidsaktiviteter, reproduktion , sygehistorie, familiehistorie med kræft, kost, livsstilsfaktorer såsom tobaksrygning og alkoholforbrug. Det specifikke spørgeskema vil også indsamle yderligere erhvervs- og boligoplysninger såsom arbejdsopgaver, arbejdspladser, håndteret materiale for hvert job, der har været besat i mindst 6 måneder og beskrivelse af miljøet på de enkelte opholdssteder.

Ved afslutningen af ​​interviewet vil forsøgspersoner (både tilfælde og kontroller) blive inviteret til at give en spytprøve for at opnå kimlinje-DNA.

I tilfælde af afslag på at deltage, og hvis forsøgspersonen er indforstået, vil data om demografiske og socioøkonomiske karakteristika blive indsamlet for at vurdere den potentielle udvælgelsesbias, der kan opstå på grund af den specifikke profil af ikke-respondente forsøgspersoner.

Biologisk prøveudtagning og opbevaring

Hver deltager vil blive bedt om at give en spytprøve for at opnå kimlinje-DNA. Spytprøver vil blive indsamlet af forsøgspersonerne selv under instruktioner fra CRA ved hjælp af DNA Genotek Oragene 575-opsamlingskit. Efter indsamling vil prøver blive sendt til det biologiske ressourcecenter på Bordeaux hospitals universitetscenter "Bordeaux Biothèque Santé" til opbevaring.

Bestemmelse af prøvestørrelsen

Da vores definition af miljøeksponeringer er meget bred, er stikprøvestørrelsesberegningen blevet baseret på forskellige scenarier for eksponeringsprævalens, fra 5 % (relevant for indenlandske, miljømæssige, men også nogle erhvervsmæssige eksponeringer såsom landmænd i den generelle befolkning) til 20 % ( relevant for nogle erhvervsmæssige eksponeringer såsom fibre). For en samlet stikprøvestørrelse på 2000 tilfælde og et 1:2 individuelt matchet design, i betragtning af en statistisk styrke på 80 % ved et signifikansniveau på 5 %, vil det mindste påviselige oddsforhold være 1,39 og 1,21 under en eksponeringsprævalens på 5 % og 20 pct. I betragtning af subtypeanalyser er de fire histologiske hovedtyper GIST, liposarkom, leiomyosarkom og uklassificeret sarkom, som tegner sig for henholdsvis 18 %, 15 %, 11 % og 16 % af sarkomerne. I betragtning af en stikprøvestørrelse på 300 tilfælde vil det mindste påviselige oddsforhold være 2,21 og 1,61 under en eksponeringsprævalens på henholdsvis 5 % og 20 %. Typisk inden for miljøepidemiologi er de relative stigninger i sygdomsrisici på grund af miljøeksponeringer sædvanligvis lave omkring 1,5, og det er derfor essentielt at rekruttere minimum 2000 tilfælde for at kunne udføre subtypeanalyser.

Statistisk analyse

Forholdet mellem case/kontrolstatus og hver eksponeringsvariabel og 95 % konfidensintervaller vil blive individuelt estimeret ved hjælp af betingede logistiske regressionsmodeller. Om nødvendigt vil der blive implementeret en multilevel logistisk model for at tage højde for datavariabiliteten på grund af multicenterdesignet og de forskellige CRA, der skal administrere spørgeskemaerne.

Stratificerede histologiske undertyper analyser er også planlagt. Desuden, da sarkomer kan klassificeres i fire grupper på molekylær basis (dvs. sarkomer med tilbagevendende translokation, sarkomer med specifikke aktiverende eller inaktiverende mutationer, sarkomer med MDM2-amplifikationer og sarkomer med en kompleks genomisk profil), muligheden for at klassificere sarkomer efter genetiske typer i stedet for efter histologiske undertyper med henblik på at identificere miljømæssige risikofaktorer vil være udforske. Den underliggende hypotese er, at ætiologien blandt disse fire molekylære grupper kan være homogen.

Metoder til koordinering af projektet og til kvalitetskontrol

Denne undersøgelse er organiseret omkring tre forskellige centre eller udvalg: et nationalt koordinationscenter, en styregruppe og lokale centre.

Det nationale koordinationscenter vil stå for driften af ​​rutineoperationer, assistere deltagende lokale centre, garantere kvaliteten af ​​dataindsamlingen, centralisere data, overvåge datakodningen og eksponeringsvurderingen.

Styregruppens primære rolle vil være at fastlægge forskningsprioriteter baseret på tilgængeligheden af ​​data og den aktuelle videnskabelige viden.

Lokale centre vil være ansvarlige for at bestemme identifikationskilder for sager i deres distrikter og for at indsamle data. De vil også overføre de indsamlede data til det nationale koordinationscenter.

Standardiserede procedurer er skrevet i en proceduremanual for at garantere kvaliteten af ​​de indsamlede data. Desuden er der udviklet en udfyldelsesguide for det standardiserede spørgeskema for at hjælpe CRA under interviews. En dataansvarlig vil sikre, at undersøgelsen udføres i overensstemmelse med protokollen. Regelmæssigt og så ofte som nødvendigt vil han/hun vurdere kvaliteten af ​​de indsamlede data ved hjælp af flere indikatorer: den gennemsnitlige tid brugt af CRA i forsøgspersonens hjem, graden af ​​fuldstændighed af spørgeskemaerne af CRA, forholdet mellem omfattede sager til forventede sager, den gennemsnitlige forløbne tid mellem identifikation af en sag og samtalen, den gennemsnitlige forløbne tid mellem sags- og kontrolsamtaler mv.

Alle indsamlede data vil blive centraliseret på et enkelt sted, University of Bordeaux (CREDIM, center de Recherche et de Développement en Informatique Médicale).