Etiosarc: Miljöetiologi av sarkom från en multicenter fransk befolkningsbaserad fallkontrollstudie bland vuxna (ETIOSARC)

Huvudsyftet med ETIOSARC-studien är att bedöma betydelsen av livsstils-, miljö- och yrkesfaktorer i förekomsten av sarkom bland vuxna från en multicenter populationsbaserad fallkontrollstudie.

Specifika mål är:

• Att identifiera miljöriskfaktorer för sarkom som helhet och för de vanligaste subtyperna;
• Att undersöka interaktioner mellan genpolymorfismer och miljöexponeringar i sarkomkänslighet;
• Att bedöma om vissa specifika genetiska egenskaper hos sarkomtumörer är associerade med miljöexponering; Vi kommer också att undersöka möjligheten att klassificera sarkom efter genetiska typer (enkel kontra komplex genomisk profil) som en del av målet att identifiera miljöriskfaktorer.

Studera design

ETIOSARC-studien är en prospektiv multicenter populationsbaserad fallkontrollstudie. Denna studie är begränsad till franska geografiska områden (vidare kallade distrikt) som uppfyller minst ett av dessa fyra kriterier:

• Kriterier 1: Distrikt som omfattas av både ett allmänt cancerregister och ett expertcenter för fransk sarkomgrupp (GSF-GETO) från antingen referensnätverket för mjukdelssarkompatologi (RRePS), referensnätverket för bensarkompatologi (ResOs) eller det kliniska sarkomnätverket (NetSarc);
• Kriterier 2: Distrikt inklusive ett koordinatorcenter för något av RRePS/NetSarc-nätverken;
• Kriterier 3: Distrikt som omfattas av ett allmänt cancerregister som förväntas registrera mer än 50 fall per år;
• Kriterier 4: Distrikt som gränsar till distrikt som uppfyller kriterierna 1 och omfattas av ett allmänt cancerregister.

Totalt uppfyller 15 distrikt ett av de fyra kriterierna, som representerar ungefär 24 % av den franska befolkningen (2015 års uppskattningar från det nationella institutet för statistik och ekonomiska studier, Insee). Nio distrikt uppfyller kriterierna 1 (Gironde, Hérault, Haute-Vienne, Loire Atlantique, Calvados, Nord, Bas-Rhin och Doubs, Poitou-Charentes), två distrikt uppfyller kriterierna 2 (Rhône och Val-de-Marne); två distrikt uppfyller kriterierna 3 (Isère och Haut-Rhin) och två distrikt uppfyller kriterierna 4 (Manche, Vendée).

Studera befolkning

Rekryteringsmetoder för fall

Patienter kommer att rekryteras av särskilt utbildad klinisk forskningsassistent (CRA). I distrikt där ett allmänt cancerregister är aktivt är processen för att identifiera incidentsarkompatienter väldefinierad, vilket garanterar effektiviteten och uttömmande rekryteringen. Dålig överlevnad för vissa cancerfall kommer dock inte att tillåta att förlita sig på rutinmässiga inklusionsförfaranden och registren kommer att implementera ett snabbt förfarande för att fastställa fall för att minimera förseningen mellan diagnos och inskrivning och intervju. Fall kommer att identifieras från patologilaboratorier och multidisciplinär sarkomtumörtavla (inklusive sarkom-, gynekologisk-, matsmältnings-, hud- och bentumörtavla). CRA kommer regelbundet att kontakta laboratorier och sjukhus (inom en tremånadersperiod) för att identifiera nydiagnostiserade sarkomfall och för att samla in tillhörande rapporter. CRA kommer att hämta den kliniska filen för att kontrollera inklusions- och icke-inklusionskriterier och för att samla in namn och adresser till berättigade patienter och deras läkare. Sedan kommer CRA att kontakta fallets läkare för att samla in deras kliniska råd för att inkludera deras patienter i studien. Vid överenskommelse kommer CRA att kontakta patienterna och be dem att delta. I händelse av muntlig överenskommelse kommer han/hon att ordna en intervju för att samla in skriftligt samtycke och administrera ett detaljerat frågeformulär.

I Rhône och Val de Marne där det inte finns något generellt cancerregister, kommer processen att identifiera incidenter med sarkompatienter till stor del att förlita sig på att det finns ett RRePS/ResOS/NetSarc-koordinationscenter för att underlätta identifieringen av nya fall.

Oavsett distrikt kommer diagnosen för alla inkluderade fall systematiskt att fastställas av en expertpatolog inom RRePS- och ResOs-nätverken enligt ett standardförfarande.

På regelbunden basis (minst en gång i månaden) kommer listan över incidentfall som ingår i RRePS/ResOS/NetSarc-nätverken att extraheras från de delade databaserna. Listan över fall som identifierats av register kommer att slås samman med listan över fall som ingår i RRePS/ResOS/NetSarc-nätverken genom patologiprovets referensnummer för att samla in diagnosbekräftelse och för att identifiera nya men missade incidentfall.

Styr valet

Urval av kontroller och rekrytering av ärenden kommer att ske samtidigt. Varje gång ett fall kommer att diagnostiseras och identifieras kommer två kontroller att väljas slumpmässigt vid den tidpunkten från röstlängderna i samma distrikt som ärendedistriktet. För varje fall kommer en lista med 20 potentiella kontroller med samma ålder (inom en 5-års åldersgrupp) och kön som ärendena att upprättas för att ta hänsyn till potentiella avslag. Uppmaningar att kontakta potentiella kontroller kommer att centraliseras och kommer att göras av en utredare som är särskilt utbildad för att bättre förstå syftet med studien. Först kommer denna utredare att försöka hämta telefonnumret till den första potentiella kontrollen på listan och kommer att kontakta honom/henne för att få hans/hennes godkännande att delta i denna studie. Efter fem samtal som gjorts enligt olika scheman (t.ex. på kvällen på vardagar), om den potentiella kontrollen inte kunde nås, skickar utredaren ett informationsbrev som innehåller en svarskupong som anger telefonnummer och schema där personen kan nås. Om svarskupongen inte returneras, eller efter 10 samtal till telefonnumret och schemat som anges på svarskupongen, kommer den första potentiella kontrollen att anses vara oåtkomlig och sedan kommer samma procedur att tillämpas för den andra potentiella kontrollen på listan och så vidare tills två kontroller per fall gick med på att delta i studien.

För varje kontroll som går med på att delta kommer ett möte att göras för att samla in skriftligt samtycke och för att administrera ett detaljerat frågeformulär av en kreditvärderingsinstitut.

Alla deltagare kommer att ge sitt informerade skriftliga samtycke till deltagande, i linje med franska etiska riktlinjer.

Datainsamling

Data kommer att samlas in från självfrågeformulär kompletterat med ett specifikt frågeformulär. Självfrågeformuläret kommer att tillåta att samla in den fullständiga yrkeshistoriken (för varje jobb som hållits i minst 6 månader) och bostadshistoria (för varje plats ockuperad under minst 6 månader). Under en personlig intervju kommer den utbildade intervjuaren att kontrollera (fylla i vid behov) och komplettera det självinställda frågeformuläret med ett specifikt frågeformulär med frågor om demografiska och socioekonomiska egenskaper, make/makas och föräldrars yrken, fritidsaktiviteter, reproduktion , medicinsk historia, familjehistoria av cancer, kost, livsstilsfaktorer som tobaksrökning och alkoholkonsumtion. Det specifika frågeformuläret kommer också att samla in ytterligare yrkes- och boendeinformation såsom arbetsuppgifter, arbetsplatser, material som hanteras för varje jobb som hålls i minst 6 månader och beskrivning av miljön för varje bostadsort.

I slutet av intervjun kommer försökspersoner (både fall och kontroller) att bjudas in att ge ett salivprov för att erhålla könscells-DNA.

I händelse av vägran att delta och om försökspersonen samtyckte, kommer data om demografiska och socioekonomiska egenskaper att samlas in för att bedöma den potentiella urvalsbias som kan uppstå på grund av den specifika profilen hos icke-svarande försökspersoner.

Biologisk provtagning och lagring

Varje deltagare kommer att bli ombedd att tillhandahålla ett salivprov för att erhålla könslinje-DNA. Salivprover kommer att samlas in av försökspersonerna själva under instruktioner från CRA, med hjälp av DNA Genotek Oragene 575 uppsamlingskit. Efter insamling kommer prover att skickas till Biological Resources Centre på Bordeaux sjukhus universitetscenter "Bordeaux Biothèque Santé" för lagring.

Bestämning av provstorleken

Eftersom vår definition av miljöexponeringar är mycket bred har beräkningen av urvalsstorleken baserats på olika scenarier för exponeringsprevalens, från 5 % (relevant för hushållsexponeringar, miljöexponeringar men även vissa yrkesmässiga exponeringar såsom lantbrukare i den allmänna befolkningen) till 20 % ( relevant för vissa yrkesmässiga exponeringar såsom fibrer). För en total urvalsstorlek på 2000 fall och en individuellt matchad design på 1:2, med tanke på en statistisk styrka på 80 % vid en signifikansnivå på 5 %, kommer den lägsta detekterbara oddskvoten att vara 1,39 och 1,21 under en exponeringsprevalens på 5 % och 20 %, respektive. Med tanke på analyser av undertyper är de fyra histologiska huvudtyperna GIST, liposarkom, leiomyosarkom och oklassificerat sarkom, som står för 18 %, 15 %, 11 % respektive 16 % av sarkomerna. Med en urvalsstorlek på 300 fall kommer den lägsta detekterbara oddskvoten att vara 2,21 och 1,61 under en exponeringsprevalens på 5 % respektive 20 %. Typiskt inom miljöepidemiologi är den relativa ökningen av sjukdomsrisker på grund av miljöexponering vanligtvis låg runt 1,5, därför är det viktigt att rekrytera minst 2000 fall för att kunna utföra subtypanalyser.

Statistisk analys

Förhållandet mellan fall/kontrollstatus och varje exponeringsvariabel och 95 % konfidensintervall kommer att uppskattas individuellt med hjälp av villkorliga logistiska regressionsmodeller. Vid behov kommer en logistisk modell på flera nivåer att implementeras för att ta hänsyn till datavariabiliteten på grund av multicenterdesignen och de olika CRA som kommer att administrera frågeformulären.

Stratifierade histologiska undertypersanalyser planeras också. Dessutom, eftersom sarkom kan klassificeras i fyra grupper på molekylär basis (dvs. sarkom med återkommande translokation, sarkom med specifika aktiverande eller inaktiverande mutationer, sarkom med MDM2-förstärkningar och sarkom med en komplex genomisk profil), kommer möjligheten att klassificera sarkom efter genetiska typer istället för efter histologiska subtyper för att identifiera miljöriskfaktorer att vara utforska. Den underliggande hypotesen är att etiologin bland dessa fyra molekylgrupper kan vara homogen.

Metoder för samordning av projektet och för kvalitetskontroll

Denna studie är organiserad kring tre olika centra eller kommittéer: ett nationellt samordningscentrum, en styrgrupp och lokala centra.

Det nationella samordningscentret kommer att ansvara för att driva rutinverksamhet, hjälpa deltagande lokala centra, garantera kvaliteten på datainsamlingen, centralisera data, övervaka datakodningen och exponeringsbedömningen.

Styrgruppens huvudsakliga roll kommer att vara att fastställa forskningsprioriteringar baserade på tillgången på data och den aktuella vetenskapliga kunskapen.

Lokala centra kommer att ansvara för att fastställa identifieringskällor för fall i sina distrikt och för att samla in data. De kommer också att överföra de insamlade uppgifterna till det nationella samordningscentret.

Standardiserade rutiner skrivs i en procedurmanual för att garantera kvaliteten på den insamlade datan. Dessutom har en kompletteringsguide för det standardiserade frågeformuläret utvecklats för att hjälpa CRA under intervjuer. En dataansvarig kommer att se till att studien genomförs i enlighet med protokollet. Regelbundet och så ofta som nödvändigt kommer han/hon att bedöma kvaliteten på de insamlade uppgifterna med hjälp av flera indikatorer: den genomsnittliga tiden som CRA spenderar hemma hos försökspersonen, graden av fullständighet av frågeformulären av CRA, förhållandet mellan omfattade fall till förväntade fall, den genomsnittliga tiden mellan identifieringen av ett ärende och intervjun, den genomsnittliga tiden mellan ärende- och kontrollintervjuer m.m.

All insamlad data kommer att centraliseras på en enda plats, universitetet i Bordeaux (CREDIM, centre de Recherche et de Développement en Informatique Médicale).