Etiosarc: milieu-etiologie van sarcomen van een multicenter Franse populatie-gebaseerde case-control studie onder volwassenen (ETIOSARC)

Het hoofddoel van de ETIOSARC-studie is het beoordelen van de rol van leefstijl-, omgevings- en beroepsfactoren bij het optreden van sarcomen bij volwassenen aan de hand van een multicenter populatie-gebaseerde case-control studie.

Specifieke doelstellingen zijn:

• Identificeren van omgevingsrisicofactoren voor sarcomen als geheel en voor de meest voorkomende subtypes;
• Om de interacties tussen genpolymorfismen en omgevingsblootstellingen bij sarcoomgevoeligheid te onderzoeken;
• Om te beoordelen of sommige specifieke genetische kenmerken van sarcoomtumoren verband houden met blootstelling aan het milieu; We zullen ook de haalbaarheid onderzoeken van het classificeren van sarcomen op basis van genetische typen (eenvoudig versus complex genomisch profiel) als onderdeel van de doelstelling om omgevingsrisicofactoren te identificeren.

Studie ontwerp

De ETIOSARC-studie is een prospectieve multicenter populatie-gebaseerde case-control studie. Deze studie is beperkt tot Franse geografische gebieden (verder districten genoemd) die aan ten minste een van deze vier criteria voldoen:

• Criteria 1: districten die vallen onder zowel een algemeen kankerregister als een expertisecentrum van de Franse sarcoomgroep (GSF-GETO) van ofwel het referentienetwerk voor wekedelensarcoompathologie (RRePS), het referentienetwerk voor botsarcoompathologie (ResOs) of het klinische sarcoomnetwerk (NetSarc);
• Criteria 2: districten met een coördinatorcentrum van een van de RRePS/NetSarc-netwerken;
• Criteria 3: districten die vallen onder een algemeen kankerregister dat naar verwachting meer dan 50 gevallen per jaar zal registreren;
• Criteria 4: districten grenzend aan districten die voldoen aan criterium 1 en vallen onder een algemeen kankerregister.

In totaal voldoen 15 districten aan een van de vier criteria, die ongeveer 24% van de Franse bevolking vertegenwoordigen (schattingen uit 2015 van het nationale instituut voor statistiek en economische studies, Insee). Negen districten voldoen aan criterium 1 (Gironde, Hérault, Haute-Vienne, Loire Atlantique, Calvados, Nord, Bas-Rhin en Doubs, Poitou-Charentes), twee districten voldoen aan criterium 2 (Rhône en Val-de-Marne); twee districten voldoen aan criterium 3 (Isère en Haut-Rhin) en twee districten voldoen aan criterium 4 (Manche, Vendée).

Studie bevolking

Cases wervingsmodaliteiten

Patiënten zullen worden aangeworven door speciaal opgeleide Clinical Research Associate (CRA). In districten waar een algemeen kankerregister actief is, is het proces voor het identificeren van incidente sarcoompatiënten goed gedefinieerd, wat de efficiëntie en volledigheid van de rekrutering garandeert. Door de slechte overleving van sommige gevallen van kanker kan echter niet worden vertrouwd op een routinematige inclusieprocedure en de registers zullen een snelle procedure voor het vaststellen van gevallen implementeren om de vertraging tussen diagnose en inschrijving en interview te minimaliseren. Gevallen zullen worden geïdentificeerd vanuit pathologielaboratoria en multidisciplinaire sarcoomtumorraad (inclusief sarcoom-, gynaecologische, spijsverterings-, huid- en bottumorraad). CRA zal regelmatig contact opnemen met laboratoria en ziekenhuizen (binnen een periode van drie maanden) om nieuw gediagnosticeerde sarcoomgevallen te identificeren en bijbehorende rapporten te verzamelen. De CRA zal het klinisch dossier opvragen om de inclusie- en niet-inclusiecriteria te controleren en om namen en adressen te verzamelen van in aanmerking komende patiënten en hun artsen. Vervolgens zal de CRA contact opnemen met de artsen van de zaak om hun klinisch advies te verzamelen om hun patiënten in de studie op te nemen. Bij akkoord neemt het CRA contact op met de patiënten en vraagt ​​hen om deel te nemen. In geval van mondelinge overeenstemming zal hij/zij een interview regelen om schriftelijke toestemming te verkrijgen en een gedetailleerde vragenlijst af te nemen.

In Rhône en Val de Marne, waar geen algemeen kankerregister bestaat, zal het proces van het identificeren van incidente sarcoompatiënten grotendeels afhangen van het bestaan ​​van een RRePS/ResOS/NetSarc-coördinatiecentrum om de identificatie van nieuwe gevallen te vergemakkelijken.

Ongeacht het district zal de diagnose van alle opgenomen gevallen systematisch worden vastgesteld door een deskundige patholoog binnen de RRePS- en ResOs-netwerken volgens een standaardprocedure.

Op regelmatige basis (minstens één keer per maand) wordt de lijst met incidentgevallen in de RRePS/ResOS/NetSarc-netwerken uit de gedeelde databases gehaald. De lijst met gevallen geïdentificeerd door registers zal worden samengevoegd met de lijst met gevallen die zijn opgenomen in de RRePS/ResOS/NetSarc-netwerken op basis van het pathologiemonsterreferentienummer om diagnosebevestiging te verzamelen en nieuwe maar gemiste incidentgevallen te identificeren.

Regelt selectie

De selectie van controles en de werving van cases zal gelijktijdig plaatsvinden. Telkens wanneer een geval wordt gediagnosticeerd en geïdentificeerd, worden op dat moment twee controles willekeurig geselecteerd uit de kiezerslijsten van hetzelfde district als het woondistrict van de zaak. Voor elk geval zal een lijst van 20 potentiële controles met dezelfde leeftijd (binnen een leeftijdsgroep van 5 jaar) en hetzelfde geslacht als de gevallen worden opgesteld om rekening te houden met mogelijke weigering. Oproepen om contact op te nemen met potentiële controles zullen worden gecentraliseerd en zullen worden gedaan door een onderzoeker die specifiek is opgeleid om de doelstellingen van het onderzoek beter te begrijpen. Deze onderzoeker zal eerst proberen het telefoonnummer van de eerste potentiële controle op de lijst te achterhalen en zal contact met hem/haar opnemen om zijn/haar toestemming voor deelname aan dit onderzoek te verkrijgen. Als de potentiële controle na vijf telefoontjes op verschillende tijdstippen (bijvoorbeeld 's avonds op weekdagen) niet kon worden bereikt, stuurt de onderzoeker een informatiebrief met een antwoordcoupon met vermelding van het telefoonnummer en het tijdstip waarop de persoon bereikbaar zou kunnen zijn. Als de antwoordcoupon niet wordt teruggestuurd, of na 10 oproepen op het telefoonnummer en het schema vermeld op de antwoordcoupon, wordt de eerste potentiële controle als onbereikbaar beschouwd en vervolgens wordt dezelfde procedure toegepast voor de tweede potentiële controle op de lijst enzovoort totdat twee controles per geval ermee instemden om aan het onderzoek deel te nemen.

Voor elke controlegroep die ermee instemt deel te nemen, wordt een afspraak gemaakt om schriftelijke toestemming te verzamelen en een gedetailleerde vragenlijst af te nemen door een CRA.

Alle deelnemers geven hun geïnformeerde schriftelijke toestemming voor deelname, in overeenstemming met de Franse ethische richtlijnen.

Gegevensverzameling

Gegevens zullen worden verzameld uit een zelfvragenlijst aangevuld met een specifieke vragenlijst. De zelf-vragenlijst zal het mogelijk maken om de volledige beroepsgeschiedenis (voor elke baan gedurende minstens 6 maanden) en woongeschiedenis (voor elke plaats bezet gedurende minstens 6 maanden) te verzamelen. Tijdens een face-to-face interview zal de getrainde interviewer de zelf ingevulde vragenlijst controleren (indien nodig aanvullen) en aanvullen met een specifieke vragenlijst met vragen over demografische en sociaaleconomische kenmerken, beroepen van echtgenoot en ouders, vrijetijdsbesteding, voortplanting , medische voorgeschiedenis, familiegeschiedenis van kanker, voeding, leefstijlfactoren zoals roken en alcoholgebruik. De specifieke vragenlijst zal ook aanvullende beroeps- en wooninformatie verzamelen, zoals werktaken, werkplekken, materiaal dat voor elke baan gedurende ten minste 6 maanden wordt gebruikt en een beschrijving van de omgeving van elke woonplaats.

Aan het einde van het interview worden proefpersonen (zowel casussen als controles) uitgenodigd om een ​​speekselmonster af te staan ​​om kiembaan-DNA te verkrijgen.

In geval van weigering om deel te nemen en als de proefpersoon ermee instemt, zullen gegevens over demografische en sociaaleconomische kenmerken worden verzameld om de mogelijke selectiebias te beoordelen die kan optreden als gevolg van het specifieke profiel van niet-responderende proefpersonen.

Biologische bemonstering en opslag

Elke deelnemer zal worden gevraagd om een ​​speekselmonster af te staan ​​om kiembaan-DNA te verkrijgen. Speekselmonsters worden door de proefpersonen zelf verzameld volgens instructies van de CRA, met behulp van de DNA Genotek Oragene 575-afnamekit. Na het verzamelen worden de monsters naar het Biological Resources Centre van het universitair centrum "Bordeaux Biothèque Santé" van het ziekenhuis van Bordeaux gestuurd voor opslag.

Bepaling van de steekproefomvang

Aangezien onze definitie van milieublootstelling erg breed is, is de berekening van de steekproefomvang gebaseerd op verschillende scenario's van blootstellingsprevalentie, van 5% (relevant voor blootstellingen in de huishouding, het milieu maar ook voor sommige beroepsmatige blootstellingen zoals landbouwers in de algemene bevolking) tot 20% ( relevant voor sommige beroepsmatige blootstellingen zoals vezels). Voor een totale steekproefomvang van 2000 gevallen en een 1:2 individueel afgestemd ontwerp, rekening houdend met een statistisch vermogen van 80% bij een significantieniveau van 5%, zal de minimaal detecteerbare odds ratio 1,39 en 1,21 zijn bij een blootstellingsprevalentie van 5% respectievelijk 20%. Wat betreft subtype-analyses, zijn de vier belangrijkste histologische typen GIST, liposarcoom, leiomyosarcoom en niet-geclassificeerd sarcoom, die respectievelijk verantwoordelijk zijn voor 18%, 15%, 11% en 16% van de sarcomen. Uitgaande van een steekproefomvang van 300 gevallen, zal de minimale detecteerbare odds ratio 2,21 en 1,61 zijn bij een blootstellingsprevalentie van respectievelijk 5% en 20%. Typisch in milieu-epidemiologie is de relatieve toename van ziekterisico's als gevolg van blootstelling aan het milieu meestal laag rond de 1,5, dus het is essentieel om minimaal 2000 gevallen te rekruteren om subtype-analyses te kunnen uitvoeren.

statistische analyse

De relatie tussen case/control-status en elke blootstellingsvariabele en 95%-betrouwbaarheidsintervallen zullen afzonderlijk worden geschat met behulp van conditionele logistische regressiemodellen. Indien nodig zal een multilevel logistiek model worden geïmplementeerd om rekening te houden met de datavariabiliteit als gevolg van het multicenter ontwerp en de verschillende CRA's die de vragenlijsten zullen afnemen.

Gestratificeerde histologische subtype-analyses zijn ook gepland. Aangezien sarcomen bovendien op moleculaire basis in vier groepen kunnen worden ingedeeld (d.w.z. sarcomen met terugkerende translocatie, sarcomen met specifieke activerende of inactiverende mutaties, sarcomen met MDM2-amplificaties en sarcomen met een complex genomisch profiel), zal de haalbaarheid van het classificeren van sarcomen naar genetische typen in plaats van naar histologische subtypen voor het identificeren van omgevingsrisicofactoren worden onderzocht. ontdekken. De onderliggende hypothese is dat de etiologie van deze vier moleculaire groepen homogeen kan zijn.

Methoden voor de coördinatie van het project en voor de kwaliteitscontrole

Dit onderzoek is georganiseerd rond drie verschillende centra of commissies: een landelijk coördinatiecentrum, een stuurgroep en lokale centra.

Het nationale coördinatiecentrum zal verantwoordelijk zijn voor het uitvoeren van routinematige operaties, het assisteren van deelnemende lokale centra, het waarborgen van de kwaliteit van de gegevensverzameling, het centraliseren van gegevens, het toezicht houden op de gegevenscodering en de beoordeling van de blootstelling.

De belangrijkste rol van de stuurgroep zal zijn om onderzoeksprioriteiten vast te stellen op basis van de beschikbaarheid van de gegevens en de huidige wetenschappelijke kennis.

Lokale centra zullen verantwoordelijk zijn voor het bepalen van de identificatiebronnen van zaken in hun districten en voor het verzamelen van gegevens. Zij zullen de verzamelde gegevens ook doorgeven aan het nationaal coördinatiecentrum.

Gestandaardiseerde procedures zijn vastgelegd in een procedurehandboek om de kwaliteit van de verzamelde gegevens te waarborgen. Daarnaast is er een handleiding voor het invullen van de gestandaardiseerde vragenlijst ontwikkeld om CRA te helpen tijdens interviews. Een datamanager ziet erop toe dat het onderzoek conform het protocol wordt uitgevoerd. Op regelmatige basis en zo vaak als nodig zal hij/zij de kwaliteit van de verzamelde gegevens beoordelen aan de hand van verschillende indicatoren: de gemiddelde tijd die het CRA bij de proefpersoon thuis doorbrengt, de mate van volledigheid van de vragenlijsten van het CRA, de verhouding opgenomen casussen tot verwachte casussen, de gemiddelde verstreken tijd tussen de identificatie van een casus en het interview, de gemiddelde verstreken tijd tussen casus- en controlegesprekken, etc.

Alle verzamelde gegevens worden gecentraliseerd op één locatie, de Universiteit van Bordeaux (CREDIM, centre de Recherche et de Développement en Informatique Médicale).