Etiosarc: Umweltätiologie von Sarkomen aus einer multizentrischen französischen bevölkerungsbasierten Fall-Kontroll-Studie unter Erwachsenen (ETIOSARC)

Das Hauptziel der ETIOSARC-Studie ist die Bewertung der Rolle von Lebensstil-, Umwelt- und Berufsfaktoren beim Auftreten von Sarkomen bei Erwachsenen aus einer multizentrischen bevölkerungsbasierten Fall-Kontroll-Studie.

Spezifische Ziele sind:

• Identifizierung umweltbedingter Risikofaktoren für Sarkome insgesamt und für die häufigsten Subtypen;
• Untersuchung der Wechselwirkungen zwischen Genpolymorphismen und Umweltbelastungen bei der Anfälligkeit für Sarkome;
• Um zu beurteilen, ob einige spezifische genetische Merkmale von Sarkom-Tumoren mit Umweltbelastungen verbunden sind; Wir werden auch die Machbarkeit der Klassifizierung von Sarkomen nach genetischen Typen (einfaches vs. komplexes genomisches Profil) als Teil des Ziels der Identifizierung von Umweltrisikofaktoren untersuchen.

Studiendesign

Die ETIOSARC-Studie ist eine prospektive, multizentrische, bevölkerungsbasierte Fall-Kontroll-Studie. Diese Studie ist auf französische geografische Gebiete (im Folgenden Bezirke genannt) beschränkt, die mindestens eines dieser vier Kriterien erfüllen:

• Kriterium 1: Bezirke, die sowohl von einem allgemeinen Krebsregister als auch von einem Expertenzentrum der French Sarcoma Group (GSF-GETO) des Referenznetzwerks für Weichgewebesarkom-Pathologie (RRePS), des Referenznetzwerks für Knochensarkom-Pathologie (ResOs) abgedeckt werden oder das klinische Sarkom-Netzwerk (NetSarc);
• Kriterium 2: Distrikte mit einem Koordinatorzentrum eines der RRePS/NetSarc-Netzwerke;
• Kriterium 3: Bezirke, die von einem allgemeinen Krebsregister abgedeckt werden, das voraussichtlich mehr als 50 Fälle pro Jahr registrieren wird;
• Kriterium 4: Bezirke, die an Bezirke angrenzen, die Kriterium 1 erfüllen und durch ein allgemeines Krebsregister abgedeckt sind.

Insgesamt erfüllen 15 Bezirke eines der vier Kriterien, was ungefähr 24 % der französischen Bevölkerung entspricht (Schätzungen des nationalen Instituts für Statistik und Wirtschaftsstudien, Insee, 2015). Neun Bezirke erfüllen Kriterium 1 (Gironde, Hérault, Haute-Vienne, Loire Atlantique, Calvados, Nord, Bas-Rhin und Doubs, Poitou-Charentes), zwei Bezirke erfüllen Kriterium 2 (Rhône und Val-de-Marne); zwei Bezirke erfüllen das Kriterium 3 (Isère und Haut-Rhin) und zwei Bezirke erfüllen das Kriterium 4 (Manche, Vendée).

Studienpopulation

Fälle Rekrutierungsmodalitäten

Die Patienten werden von speziell ausgebildeten klinischen Forschungsmitarbeitern (CRA) rekrutiert. In Distrikten, in denen ein allgemeines Krebsregister aktiv ist, ist der Prozess zur Identifizierung von Patienten mit inzidentem Sarkom gut definiert, was die Effizienz und Vollständigkeit der Rekrutierung gewährleistet. Das schlechte Überleben einiger Krebsfälle wird es jedoch nicht erlauben, sich auf ein routinemäßiges Einschlussverfahren zu verlassen, und die Register werden ein schnelles Fallfeststellungsverfahren implementieren, um die Verzögerung zwischen Diagnose und Registrierung und Interview zu minimieren. Fälle werden von Pathologielabors und multidisziplinären Sarkom-Tumorgremien (einschließlich Sarkom-, Gynäkologie-, Verdauungs-, Haut- und Knochentumorgremien) identifiziert. CRA kontaktiert regelmäßig Labore und Krankenhäuser (innerhalb eines Zeitfensters von drei Monaten), um neu diagnostizierte Sarkomfälle zu identifizieren und entsprechende Berichte zu sammeln. Die CRA ruft die klinische Akte ab, um die Einschluss- und Nichteinschlusskriterien zu prüfen und Namen und Adressen geeigneter Patienten und ihrer Ärzte zu sammeln. Dann kontaktiert die CRA die Ärzte des Falls, um deren klinischen Rat einzuholen, um ihre Patienten in die Studie aufzunehmen. Im Falle einer Zustimmung wird die CRA die Patienten kontaktieren und sie zur Teilnahme auffordern. Im Falle einer mündlichen Zustimmung wird er/sie ein Interview arrangieren, um die schriftliche Zustimmung einzuholen und einen detaillierten Fragebogen zu verwalten.

In Rhône und Val de Marne, wo es kein allgemeines Krebsregister gibt, wird der Prozess der Identifizierung von Patienten mit inzidentem Sarkom weitgehend von der Existenz eines RRePS/ResOS/NetSarc-Koordinierungszentrums abhängen, um die Identifizierung neuer Fälle zu erleichtern.

Unabhängig vom Landkreis wird die Diagnose aller eingeschlossenen Fälle nach einem einheitlichen Verfahren durch einen Fachpathologen innerhalb der Netzwerke RRePS und ResOs systematisch erhoben.

Regelmäßig (mindestens einmal im Monat) wird die Liste der in den RRePS/ResOS/NetSarc-Netzwerken enthaltenen Vorfallfälle aus den gemeinsam genutzten Datenbanken extrahiert. Die Liste der von den Registern identifizierten Fälle wird mit der Liste der Fälle zusammengeführt, die in den RRePS/ResOS/NetSarc-Netzwerken durch die Referenznummer der Pathologieprobe enthalten sind, um Diagnosebestätigungen zu sammeln und neue, aber übersehene Vorfallfälle zu identifizieren.

Steuert die Auswahl

Die Auswahl der Kontrollpersonen und die Rekrutierung der Fälle erfolgen gleichzeitig. Jedes Mal, wenn ein Fall diagnostiziert und identifiziert wird, werden zu diesem Zeitpunkt zwei Kontrollen nach dem Zufallsprinzip aus den Wählerverzeichnissen desselben Bezirks ausgewählt, in dem sich der Fall befindet. Für jeden Fall wird eine Liste von 20 potenziellen Kontrollpersonen mit dem gleichen Alter (innerhalb einer 5-Jahres-Altersgruppe) und dem gleichen Geschlecht wie die Fälle erstellt, um einer möglichen Ablehnung Rechnung zu tragen. Anrufe zur Kontaktaufnahme mit potenziellen Kontrollpersonen werden zentralisiert und von einem speziell für ein besseres Verständnis der Studienziele geschulten Prüfarzt getätigt. Zunächst versucht dieser Prüfer, die Telefonnummer der ersten potenziellen Kontrolle auf der Liste abzurufen, und kontaktiert ihn/sie, um seine/ihre Zustimmung zur Teilnahme an dieser Studie einzuholen. Wenn die potenzielle Kontrollperson nach fünf Anrufen zu unterschiedlichen Zeiten (z. B. abends an Wochentagen) nicht erreicht werden konnte, sendet der Ermittler ein Informationsschreiben mit einem Antwortschein, in dem die Telefonnummer und die Zeiten angegeben sind, unter denen die Person erreichbar ist. Wenn der Antwortschein nicht zurückgegeben wird oder nach 10 Anrufen unter der auf dem Antwortschein angegebenen Telefonnummer und dem Zeitplan, wird die erste potenzielle Kontrolle als nicht erreichbar betrachtet und dann wird das gleiche Verfahren für die zweite potenzielle Kontrolle angewendet die Liste und so weiter, bis zwei Kontrollpersonen pro Fall der Teilnahme an der Studie zustimmten.

Für jede Kontrolle, die sich zur Teilnahme bereit erklärt, wird ein Termin vereinbart, um eine schriftliche Zustimmung einzuholen und einen detaillierten Fragebogen durch eine CRA zu verwalten.

Alle Teilnehmer geben ihr schriftliches Einverständnis zur Teilnahme gemäß den französischen ethischen Richtlinien.

Datensammlung

Die Daten werden aus einem Selbstfragebogen erhoben, der durch einen spezifischen Fragebogen ergänzt wird. Der Selbstfragebogen ermöglicht die vollständige Erfassung des beruflichen Werdegangs (für jede mindestens 6 Monate ausgeübte Tätigkeit) und des Wohnverlaufs (für jede mindestens 6 Monate besetzte Stelle). Der geschulte Interviewer überprüft (ggf. vervollständigen) und ergänzt den selbstausgefüllten Fragebogen im Rahmen eines persönlichen Gesprächs um einen spezifischen Fragebogen mit Fragen zu demografischen und sozioökonomischen Merkmalen, Berufen des Ehepartners und der Eltern, Freizeitaktivitäten, Reproduktion , Krankengeschichte, Familiengeschichte von Krebs, Ernährung, Lebensstilfaktoren wie Tabakrauchen und Alkoholkonsum. Der spezifische Fragebogen wird auch zusätzliche Berufs- und Wohninformationen sammeln, wie Arbeitsaufgaben, Arbeitsplätze, Materialien, die für jede mindestens 6 Monate ausgeübte Tätigkeit gehandhabt werden, und eine Beschreibung des Umfelds jedes Wohnorts.

Am Ende des Interviews werden die Probanden (sowohl Fälle als auch Kontrollen) aufgefordert, eine Speichelprobe abzugeben, um Keimbahn-DNA zu erhalten.

Im Falle einer Verweigerung der Teilnahme und wenn der Proband zustimmt, werden Daten zu demografischen und sozioökonomischen Merkmalen erhoben, um die potenzielle Auswahlverzerrung zu bewerten, die aufgrund des spezifischen Profils von nicht befragten Probanden auftreten könnte.

Biologische Probenahme und Lagerung

Jeder Teilnehmer wird gebeten, eine Speichelprobe abzugeben, um Keimbahn-DNA zu erhalten. Speichelproben werden von den Probanden selbst gemäß den Anweisungen des CRA unter Verwendung des DNA Genotek Oragene 575-Sammelkits entnommen. Nach der Entnahme werden die Proben zur Aufbewahrung an das Zentrum für biologische Ressourcen des Universitätszentrums des Krankenhauses Bordeaux „Bordeaux Biothèque Santé“ geschickt.

Bestimmung des Stichprobenumfangs

Da unsere Definition von Umweltexpositionen sehr weit gefasst ist, basiert die Berechnung der Stichprobengröße auf verschiedenen Szenarien der Expositionsprävalenz, von 5 % (relevant für häusliche, umweltbedingte, aber auch einige berufliche Expositionen wie Landwirte in der Allgemeinbevölkerung) bis 20 % ( relevant für einige berufliche Expositionen wie Fasern). Bei einer Gesamtstichprobengröße von 2000 Fällen und einem individuell abgestimmten Design von 1:2 beträgt das minimal nachweisbare Odds Ratio unter Berücksichtigung einer statistischen Aussagekraft von 80 % bei einem Signifikanzniveau von 5 % 1,39 und 1,21 bei einer Expositionsprävalenz von 5 %. bzw. 20 %. Unter Berücksichtigung der Subtypanalysen sind die vier wichtigsten histologischen Typen GIST, Liposarkom, Leiomyosarkom und nicht klassifiziertes Sarkom, die jeweils 18 %, 15 %, 11 % und 16 % der Sarkome ausmachen. Unter Berücksichtigung einer Stichprobengröße von 300 Fällen beträgt das minimal nachweisbare Odds Ratio 2,21 bzw. 1,61 bei einer Expositionsprävalenz von 5 % bzw. 20 %. Typischerweise sind in der Umweltepidemiologie die relativen Erhöhungen des Krankheitsrisikos aufgrund von Umweltexpositionen normalerweise niedrig um 1,5, daher ist es wichtig, mindestens 2000 Fälle zu rekrutieren, um Subtypanalysen durchführen zu können.

statistische Analyse

Die Beziehung zwischen Fall-/Kontrollstatus und jeder Expositionsvariablen und 95 %-Konfidenzintervallen werden individuell unter Verwendung bedingter logistischer Regressionsmodelle geschätzt. Gegebenenfalls wird ein mehrstufiges Logistikmodell implementiert, um die Datenvariabilität aufgrund des multizentrischen Designs und der verschiedenen CRA, die die Fragebögen verwalten, zu berücksichtigen.

Stratifizierte histologische Subtypanalysen sind ebenfalls geplant. Da Sarkome außerdem auf molekularer Basis in vier Gruppen eingeteilt werden können (d. h. Sarkome mit rezidivierender Translokation, Sarkome mit spezifischen aktivierenden oder inaktivierenden Mutationen, Sarkome mit MDM2-Amplifikationen und Sarkome mit einem komplexen genomischen Profil), wird die Durchführbarkeit der Klassifizierung von Sarkomen nach genetischen Typen statt nach histologischen Subtypen zum Ziel der Identifizierung umweltbedingter Risikofaktoren sein erkunden. Die zugrunde liegende Hypothese ist, dass die Ätiologie zwischen diesen vier molekularen Gruppen homogen sein könnte.

Methoden zur Koordinierung des Projekts und zur Qualitätskontrolle

Diese Studie ist um drei verschiedene Zentren oder Komitees herum organisiert: ein nationales Koordinierungszentrum, ein Lenkungsausschuss und lokale Zentren.

Das nationale Koordinierungszentrum wird für den laufenden Routinebetrieb, die Unterstützung der teilnehmenden lokalen Zentren, die Gewährleistung der Qualität der Datenerhebung, die Zentralisierung der Daten, die Überwachung der Datenkodierung und die Expositionsbewertung zuständig sein.

Die Hauptaufgabe des Lenkungsausschusses besteht darin, auf der Grundlage der Verfügbarkeit der Daten und des aktuellen wissenschaftlichen Kenntnisstands Forschungsprioritäten festzulegen.

Lokale Zentren werden dafür zuständig sein, Identifikationsquellen von Fällen in ihren Distrikten zu ermitteln und Daten zu sammeln. Sie werden die gesammelten Daten auch an die nationale Koordinierungsstelle übermitteln.

Standardisierte Verfahren werden in einem Verfahrenshandbuch festgehalten, um die Qualität der erhobenen Daten zu gewährleisten. Außerdem wurde ein Leitfaden zum Ausfüllen des standardisierten Fragebogens entwickelt, um CRA bei Interviews zu unterstützen. Ein Datenmanager stellt sicher, dass die Studie in Übereinstimmung mit dem Protokoll durchgeführt wird. Regelmäßig und so oft wie nötig bewertet er/sie die Qualität der gesammelten Daten anhand mehrerer Indikatoren: die durchschnittliche Zeit, die die CRA beim Probanden zu Hause verbringt, der Vollständigkeitsgrad der Fragebögen durch die CRA, das Verhältnis von eingeschlossene Fälle zu erwarteten Fällen, die durchschnittlich verstrichene Zeit zwischen der Identifizierung eines Falls und dem Interview, die durchschnittlich verstrichene Zeit zwischen Fall- und Kontrollinterviews usw.

Alle gesammelten Daten werden an einem einzigen Ort zentralisiert, der Universität Bordeaux (CREDIM, Centre de Recherche et de Développement en Informatique Médicale).