Etiosarc : étiologie environnementale des sarcomes à partir d'une étude cas-témoin multicentrique française en population adulte chez l'adulte (ETIOSARC)

L'objectif principal de l'étude ETIOSARC est d'évaluer le rôle des facteurs liés au mode de vie, à l'environnement et au travail dans la survenue de sarcomes chez les adultes à partir d'une étude cas-témoin multicentrique basée sur la population.

Les objectifs spécifiques sont :

• Identifier les facteurs de risque environnementaux des sarcomes dans leur ensemble et pour les sous-types les plus fréquents ;
• Étudier les interactions entre les polymorphismes génétiques et les expositions environnementales dans la sensibilité au sarcome ;
• Évaluer si certaines caractéristiques génétiques spécifiques des tumeurs du sarcome sont associées à des expositions environnementales ; Nous explorerons également la faisabilité d'une classification des sarcomes par types génétiques (profil génomique simple vs complexe) dans le cadre de l'objectif d'identification des facteurs de risque environnementaux.

Étudier le design

L'étude ETIOSARC est une étude cas-témoins prospective multicentrique basée sur la population. Cette étude est restreinte aux zones géographiques françaises (appelées plus loin districts) répondant à au moins un de ces quatre critères :

• Critère 1 : Districts couverts à la fois par un registre général des cancers et un centre expert du Groupement Français des Sarcomes (GSF-GETO) du réseau de référence en pathologie des sarcomes des tissus mous (RRePS), du réseau de référence en pathologie des sarcomes osseux (ResOs) ou le réseau clinique des sarcomes (NetSarc) ;
• Critère 2 : Districts comprenant un centre coordinateur de l'un des réseaux RRePS / NetSarc ;
• Critère 3 : Districts couverts par un registre général des cancers censé enregistrer plus de 50 cas par an ;
• Critère 4 : Districts adjacents aux districts répondant au critère 1 et couverts par un registre général du cancer.

Au total, 15 communes répondent à l'un des quatre critères, ce qui représente environ 24 % de la population française (estimations 2015 de l'Institut national de la statistique et des études économiques, Insee). Neuf communes répondent au critère 1 (Gironde, Hérault, Haute-Vienne, Loire Atlantique, Calvados, Nord, Bas-Rhin et Doubs, Poitou-Charentes), deux communes répondent au critère 2 (Rhône et Val-de-Marne) ; deux communes répondent au critère 3 (Isère et Haut-Rhin) et deux communes répondent au critère 4 (Manche, Vendée).

Population étudiée

Modalités de recrutement des cas

Les patients seront recrutés par des attachés de recherche clinique (ARC) spécifiquement formés. Dans les districts où un registre général des cancers est actif, le processus d'identification des patients incidents sarcomes est bien défini, ce qui garantit l'efficacité et l'exhaustivité du recrutement. Cependant, la faible survie de certains cas de cancer ne permettra pas de s'appuyer sur la procédure d'inclusion de routine et les registres mettront en œuvre une procédure de détermination rapide des cas pour minimiser le délai entre le diagnostic et l'inscription et l'entretien. Les cas seront identifiés à partir des laboratoires de pathologie et du conseil multidisciplinaire des tumeurs des sarcomes (y compris le conseil des tumeurs des sarcomes, gynécologiques, digestifs, cutanés et osseux). L'ARC contactera régulièrement les laboratoires et les hôpitaux (dans un délai de trois mois) pour identifier les cas de sarcome nouvellement diagnostiqués et collecter les déclarations associées. L'ARC récupérera le dossier clinique afin de vérifier les critères d'inclusion et de non-inclusion et de collecter les noms et adresses des patients éligibles et de leurs médecins. Ensuite, l'ARC contactera les médecins du dossier afin de recueillir leur avis clinique pour inclure leurs patients dans l'étude. En cas d'accord, l'ARC contactera les patients et leur demandera de participer. En cas d'accord oral, il organisera un entretien pour recueillir le consentement écrit et administrer un questionnaire détaillé.

Dans le Rhône et le Val de Marne où il n'existe pas de registre général des cancers, le processus d'identification des patients sarcomes incidents s'appuiera largement sur l'existence d'un centre de coordination RRePS/ResOS/NetSarc pour faciliter l'identification des nouveaux cas.

Quel que soit le district, le diagnostic de tous les cas inclus sera systématiquement établi par un pathologiste expert au sein des réseaux RRePS et ResOs selon une procédure standard.

Régulièrement (au moins une fois par mois), la liste des cas incidents inclus dans les réseaux RRePS/ResOS/NetSarc sera extraite des bases de données partagées. La liste des cas identifiés par les registres sera fusionnée avec la liste des cas inclus dans les réseaux RRePS/ResOS/NetSarc par le numéro de référence de l'échantillon pathologique afin de recueillir la confirmation du diagnostic et d'identifier les cas incidents nouveaux mais manqués.

Sélection des commandes

La sélection des témoins et le recrutement des cas auront lieu simultanément. Chaque fois qu'un cas sera diagnostiqué et identifié, deux témoins seront sélectionnés au hasard à ce moment-là parmi les listes électorales du même district que le district de résidence du cas. Pour chaque cas, une liste de 20 témoins potentiels de même âge (dans une tranche d'âge de 5 ans) et sexe que les cas sera constituée afin de tenir compte d'éventuels refus. Les appels pour contacter les témoins potentiels seront centralisés et seront effectués par un enquêteur spécifiquement formé pour mieux comprendre les objectifs de l'étude. Dans un premier temps, cet investigateur tentera de récupérer le numéro de téléphone du premier témoin potentiel de la liste et le contactera afin de recueillir son accord pour participer à cette étude. Après cinq appels effectués à des horaires différents (par exemple le soir en semaine), si le contrôle potentiel n'a pas pu être joint, l'enquêteur enverra une lettre d'information contenant un coupon-réponse indiquant le numéro de téléphone et l'horaire auquel la personne pourrait être jointe. Si le coupon-réponse n'est pas retourné, ou après 10 appels passés au numéro de téléphone et à l'horaire indiqués sur le coupon-réponse, le premier contrôle potentiel sera considéré comme injoignable puis, la même procédure sera appliquée pour les seconds contrôles potentiels sur la liste et ainsi de suite jusqu'à ce que deux témoins par cas acceptent de participer à l'étude.

Pour chaque contrôle acceptant de participer, un rendez-vous sera pris pour recueillir le consentement écrit et faire administrer le questionnaire détaillé par un ARC.

Tous les participants donneront leur consentement écrit éclairé à la participation, conformément aux directives éthiques françaises.

Collecte de données

Les données seront collectées à partir d'un auto-questionnaire complété par un questionnaire spécifique. L'auto-questionnaire permettra de recueillir l'historique professionnel complet (pour chaque emploi occupé depuis au moins 6 mois) et résidentiel (pour chaque lieu occupé depuis au moins 6 mois). Lors d'un entretien en face-à-face, l'enquêteur formé vérifiera (complétera si nécessaire) et complétera le questionnaire auto-administré par un questionnaire spécifique avec des questions sur les caractéristiques démographiques et socio-économiques, les professions du conjoint et des parents, les loisirs, la procréation , antécédents médicaux, antécédents familiaux de cancer, régime alimentaire, facteurs liés au mode de vie tels que le tabagisme et la consommation d'alcool. Le questionnaire spécifique recueillera également des informations professionnelles et résidentielles supplémentaires telles que les tâches de travail, les lieux de travail, les matériaux manipulés pour chaque emploi occupé pendant au moins 6 mois et la description de l'environnement de chaque lieu de résidence.

À la fin de l'entretien, les sujets (cas et témoins) seront invités à fournir un échantillon de salive afin d'obtenir de l'ADN germinal.

En cas de refus de participation et si le sujet a donné son accord, des données sur les caractéristiques démographiques et socio-économiques seront collectées afin d'évaluer le biais de sélection potentiel qui pourrait survenir en raison du profil spécifique des sujets non répondants.

Échantillonnage biologique et stockage

Chaque participant sera invité à fournir un échantillon salivaire afin d'obtenir de l'ADN germinal. Les échantillons salivaires seront prélevés par les sujets eux-mêmes selon les instructions du CRA, à l'aide du kit de prélèvement DNA Genotek Oragene 575. Après prélèvement, les échantillons seront envoyés au Centre de Ressources Biologiques du Centre Universitaire Hospitalier de Bordeaux "Bordeaux Biothèque Santé" pour stockage.

Détermination de la taille de l'échantillon

Étant donné que notre définition des expositions environnementales est très large, le calcul de la taille de l'échantillon a été basé sur divers scénarios de prévalence d'exposition, de 5 % (pertinent pour les expositions domestiques, environnementales mais aussi certaines expositions professionnelles telles que les agriculteurs dans la population générale) à 20 % ( pertinent pour certaines expositions professionnelles telles que les fibres). Pour une taille d'échantillon totale de 2 000 cas et un plan 1:2 apparié individuellement, compte tenu d'une puissance statistique de 80 % à un niveau de signification de 5 %, le rapport de cotes minimum détectable sera de 1,39 et 1,21 sous une prévalence d'exposition de 5 % et 20 %, respectivement. En considérant les analyses de sous-types, les quatre principaux types histologiques sont les GIST, les liposarcomes, les léiomyosarcomes et les sarcomes non classés, qui représentent respectivement 18 %, 15 %, 11 % et 16 % des sarcomes. Considérant une taille d'échantillon de 300 cas, le rapport de cotes minimum détectable sera de 2,21 et 1,61 sous une prévalence d'exposition de 5 % et 20 %, respectivement. Typiquement en épidémiologie environnementale, les augmentations relatives des risques de maladies dues aux expositions environnementales sont généralement faibles autour de 1,5, il est donc essentiel de recruter un minimum de 2000 cas afin de pouvoir effectuer des analyses de sous-type.

analyses statistiques

La relation entre le statut des cas/témoins et chaque variable d'exposition et les intervalles de confiance à 95 % seront estimés individuellement à l'aide de modèles de régression logistique conditionnelle. Le cas échéant, un modèle logistique multiniveaux sera mis en place afin de prendre en compte la variabilité des données due au design multicentrique et aux différents ARC qui administreront les questionnaires.

Des analyses de sous-types histologiques stratifiés sont également prévues. De plus, étant donné que les sarcomes peuvent être classés en quatre groupes sur une base moléculaire (c'est-à-dire sarcomes à translocation récurrente, sarcomes à mutations spécifiques activatrices ou inactivatrices, sarcomes à amplifications MDM2, sarcomes à profil génomique complexe), la faisabilité d'une classification des sarcomes par types génétiques plutôt que par sous-types histologiques dans un objectif d'identification des facteurs de risque environnementaux sera explorer. L'hypothèse sous-jacente est que l'étiologie parmi ces quatre groupes moléculaires peut être homogène.

Méthodes de coordination du projet et de contrôle de la qualité

Cette étude est organisée autour de trois centres ou comités différents : un centre national de coordination, un comité de pilotage et des centres locaux.

Le centre national de coordination sera chargé de diriger les opérations de routine, d'assister les centres locaux participants, de garantir la qualité de la collecte des données, de centraliser les données, de superviser le codage des données et l'évaluation de l'exposition.

Le rôle principal du comité directeur sera d'établir les priorités de recherche en fonction de la disponibilité des données et des connaissances scientifiques actuelles.

Les centres locaux seront chargés de déterminer les sources d'identification des cas dans leurs districts et de collecter les données. Ils transmettront également les données collectées au centre national de coordination.

Des procédures standardisées sont écrites dans un manuel de procédures pour garantir la qualité des données collectées. Par ailleurs, un guide de remplissage du questionnaire standardisé a été élaboré pour assister les ARC lors des entretiens. Un gestionnaire de données s'assurera que l'étude est menée conformément au protocole. De façon régulière et aussi fréquemment que nécessaire, il évaluera la qualité des données collectées à l'aide de plusieurs indicateurs : le temps moyen passé par l'ARC au domicile du sujet, le degré de complétude des questionnaires par l'ARC, le ratio de des cas inclus aux cas attendus, le temps écoulé moyen entre l'identification d'un cas et l'entretien, le temps écoulé moyen entre les entretiens de cas et de contrôle, etc.

Toutes les données collectées seront centralisées en un seul lieu, l'Université de Bordeaux (CREDIM, centre de Recherche et de Développement en Informatique Médicale).