Etiosarc: Sarkoomien ympäristöetiologia monikeskuksesta ranskalaisesta väestöpohjaisesta tapauskontrollitutkimuksesta aikuisten keskuudessa (ETIOSARC)

ETIOSARC-tutkimuksen päätavoitteena on arvioida elämäntapa-, ympäristö- ja työperäisten tekijöiden roolia sarkoomien esiintymisessä aikuisten keskuudessa monikeskuspohjaisen tapauskontrollitutkimuksen avulla.

Erityistavoitteet ovat:

• Tunnistaa sarkoomien ympäristöriskitekijät kokonaisuutena ja yleisimmille alatyypeille;
• Tutkia geenipolymorfismien ja ympäristöaltistuksen välisiä vuorovaikutuksia sarkoomaalttiudessa;
• Arvioida, liittyvätkö sarkoomakasvainten tietyt geneettiset ominaisuudet ympäristöaltistukseen; Tutkimme myös sarkoomien luokittelun toteutettavuutta geneettisten tyyppien mukaan (yksinkertainen vs. monimutkainen genomiprofiili) osana ympäristöriskitekijöiden tunnistamisen tavoitetta.

Opintojen suunnittelu

ETIOSARC-tutkimus on tulevaisuuden monikeskuspohjainen tapauskontrollitutkimus. Tämä tutkimus on rajoitettu Ranskan maantieteellisiin alueisiin (kutsutaan edelleen alueiksi), jotka täyttävät vähintään yhden näistä neljästä kriteeristä:

• Kriteeri 1: Piirit, jotka kuuluvat sekä yleiseen syöpärekisteriin että French Sarcoma Groupin (GSF-GETO) asiantuntijakeskukseen joko pehmytkudossarkoomapatologian vertailuverkostosta (RRePS), luusarkoomapatologian vertailuverkostosta (ResOs) tai kliininen sarkoomaverkko (NetSarc);
• Kriteeri 2: Piirit, mukaan lukien minkä tahansa RRePS/NetSarc-verkon koordinaattorikeskus;
• Kriteeri 3: Piirit, jotka kuuluvat yleiseen syöpärekisteriin, jonka odotetaan rekisteröivän yli 50 tapausta vuodessa;
• Kriteeri 4: Kriteerin 1 täyttävien ja yleisen syöpärekisterin piiriin kuuluvat piirit.

Yhteensä 15 piiriä täyttää yhden neljästä kriteeristä, jotka edustavat noin 24 prosenttia Ranskan väestöstä (vuoden 2015 arviot kansalliselta tilasto- ja taloustutkimuslaitokselta, Insee). Yhdeksän piiriä täyttää kriteerin 1 (Gironde, Hérault, Haute-Vienne, Loire Atlantique, Calvados, Nord, Bas-Rhin ja Doubs, Poitou-Charentes), kaksi piiriä täyttää kriteerin 2 (Rhône ja Val-de-Marne); kaksi piiriä täyttää kriteerit 3 (Isère ja Haut-Rhin) ja kaksi piiriä täyttää kriteerit 4 (Manche, Vendée).

Tutkimuspopulaatio

Tapausten rekrytointimenettelyt

Potilaat rekrytoi erityisesti koulutettu kliininen tutkija (CRA). Alueilla, joilla yleinen syöpärekisteri on aktiivinen, sarkoomapotilaiden tunnistamisprosessi on hyvin määritelty, mikä takaa rekrytoinnin tehokkuuden ja kattavuuden. Joidenkin syöpätapausten huono eloonjääminen ei kuitenkaan anna mahdollisuutta luottaa rutiininomaiseen sisällyttämistä koskevaan menettelyyn, ja rekisterit ottavat käyttöön nopean tapauksen varmistusmenettelyn minimoidakseen diagnoosin ja ilmoittautumisen ja haastattelun välisen viiveen. Tapaukset tunnistetaan patologisista laboratorioista ja monitieteisistä sarkoomakasvaintauluista (mukaan lukien sarkooma-, gynekologinen, ruoansulatuskanavan, iho- ja luukasvaintaulu). CRA ottaa säännöllisesti yhteyttä laboratorioihin ja sairaaloihin (kolmen kuukauden sisällä) tunnistaakseen äskettäin diagnosoidut sarkoomatapaukset ja kerätäkseen niihin liittyviä raportteja. CRA hakee kliinisen tiedoston tarkistaakseen sisällyttämis- ja kieltäytymiskriteerit ja kerätäkseen kelvollisten potilaiden ja heidän lääkäreiden nimet ja osoitteet. Tämän jälkeen CRA ottaa yhteyttä tapauksen lääkäreihin kerätäkseen heidän kliinisen neuvonsa potilaiden ottamiseksi mukaan tutkimukseen. Mikäli asiasta päästään sopimukseen, luottoluokituslaitos ottaa yhteyttä potilaisiin ja pyytää heitä osallistumaan. Suullisessa sopimuksessa hän järjestää haastattelun kirjallisen suostumuksen keräämiseksi ja yksityiskohtaisen kyselyn suorittamiseksi.

Rhônessa ja Val de Marnessa, joissa ei ole yleistä syöpärekisteriä, sarkoomapotilaiden tunnistamisprosessi riippuu suurelta osin RRePS/ResOS/NetSarc-koordinaatiokeskuksen olemassaolosta uusien tapausten tunnistamisen helpottamiseksi.

Piiristä riippumatta kaikkien mukana olevien tapausten diagnoosin vahvistaa järjestelmällisesti asiantuntijapatologi RRePS- ja ResOs-verkostoissa vakiomenettelyä noudattaen.

Jaetuista tietokannoista poimitaan säännöllisesti (vähintään kerran kuukaudessa) RRePS/ResOS/NetSarc-verkkoihin sisältyvien tapausten luettelo. Rekisterien tunnistamien tapausten luettelo yhdistetään RRePS/ResOS/NetSarc-verkkoihin sisältyvien tapausten luetteloon patologianäytteen viitenumerolla diagnoosin vahvistuksen keräämiseksi ja uusien, mutta jääneiden tapausten tunnistamiseksi.

Ohjaa valintaa

Tarkastusten valinta ja tapausten rekrytointi tapahtuvat samanaikaisesti. Joka kerta kun tapaus diagnosoidaan ja tunnistetaan, valitaan silloin satunnaisesti kaksi kontrollia saman piirin vaaliluetteloista kuin tapauspiiri. Jokaista tapausta varten laaditaan luettelo 20 mahdollisesta kontrollista, jotka ovat saman ikäisiä (5-vuotiaiden ikäryhmässä) ja sukupuolta kuin tapaukset, jotta voidaan ottaa huomioon mahdollinen kieltäytyminen. Yhteydenottopyynnöt mahdollisiin kontrolleihin keskitetään, ja ne tekee tutkija, joka on erityisesti koulutettu ymmärtämään paremmin tutkimuksen tavoitteet. Ensin tämä tutkija yrittää hakea luettelon ensimmäisen mahdollisen kontrollin puhelinnumeron ja ottaa häneen yhteyttä saadakseen hänen suostumuksensa osallistua tähän tutkimukseen. Viiden eri aikatauluun soitetun puhelun jälkeen (esim. arkisin illalla), jos mahdollista kontrollia ei tavoitettu, tutkija lähettää tiedotuskirjeen, joka sisältää vastauskupongin, josta käy ilmi puhelinnumero ja aikataulu, jolla henkilö on tavoitettavissa. Jos vastauskuponkia ei palauteta tai 10 puhelun jälkeen puhelinnumeroon ja vastauskupongissa ilmoitettuun aikatauluun, ensimmäinen mahdollinen kontrolli katsotaan tavoittamattomaksi ja sen jälkeen sovelletaan samaa menettelyä toisiin mahdollisiin kontrolliin. luettelo ja niin edelleen, kunnes kaksi kontrollia tapausta kohden suostui osallistumaan tutkimukseen.

Jokaiselle osallistumiseen suostuvalle valvontaviranomaiselle sovitaan tapaaminen kirjallisen suostumuksen keräämiseksi ja luottoluokituslaitoksen suorittaman yksityiskohtaisen kyselylomakkeen hallinnoimiseksi.

Kaikki osallistujat antavat tietoon perustuvan kirjallisen suostumuksensa osallistumiseen Ranskan eettisten ohjeiden mukaisesti.

Tiedonkeruu

Tiedot kerätään itsekyselystä, jota täydennetään erityisellä kyselylomakkeella. Itsekyselylomakkeella voidaan kerätä täydellinen työhistoria (jokaisesta vähintään 6 kuukautta pidetystä työstä) ja asuinhistoriasta (jokaisesta vähintään 6 kuukautta asutusta paikasta). Kasvokkain tapahtuvan haastattelun aikana koulutettu haastattelija tarkistaa (täyttää tarvittaessa) ja täydentää itse kyselylomakkeen erityisellä kyselylomakkeella, jossa on kysymyksiä demografisista ja sosioekonomisista ominaisuuksista, puolison ja vanhempien ammateista, vapaa-ajan toiminnasta, lisääntymisestä. , sairaushistoria, suvussa esiintynyt syöpä, ruokavalio, elämäntapatekijät, kuten tupakointi ja alkoholin käyttö. Erityiskyselyyn kerätään myös lisätietoa työ- ja asuinalueista, kuten työtehtävät, työpaikat, kunkin vähintään 6 kuukauden ajan pidetyn työpaikan käsitellyt materiaalit sekä kuvaus kunkin asuinpaikan ympäristöstä.

Haastattelun lopussa koehenkilöitä (sekä tapaukset että kontrollit) pyydetään toimittamaan sylkinäyte ituradan DNA:n saamiseksi.

Jos kieltäydytään osallistumasta ja tutkittava suostuu, demografisia ja sosioekonomisia ominaisuuksia koskevia tietoja kerätään, jotta voidaan arvioida mahdollinen valintaharha, joka voi johtua vastaamattomien koehenkilöiden erityisprofiilista.

Biologinen näytteenotto ja varastointi

Jokaista osallistujaa pyydetään toimittamaan sylkinäyte ituradan DNA:n saamiseksi. Tutkittavat ottavat itse sylkinäytteet CRA:n ohjeiden mukaisesti käyttämällä DNA Genotek Oragene 575 -keräyssarjaa. Keräyksen jälkeen näytteet lähetetään Bordeaux'n sairaalan yliopistokeskuksen "Bordeaux Biothèque Santé" biologisten resurssien keskukseen säilytettäväksi.

Otoskoon määrittäminen

Koska määritelmämme ympäristöaltistukselle on hyvin laaja, otoskoon laskenta on perustunut erilaisiin altistumisskenaarioihin, 5 prosentista (koskee kotitalouksien, ympäristön mutta myös joidenkin työperäisten altistusten, kuten maanviljelijän yleisessä väestössä) 20 prosenttiin ( joidenkin työperäisten altistumisen, kuten kuitujen, osalta). Jos otoskoko on 2000 tapausta ja 1:2 yksilöllisesti sovitettu malli, kun otetaan huomioon tilastollinen teho 80 % 5 %:n merkitsevyystasolla, pienin havaittavissa oleva todennäköisyyssuhde on 1,39 ja 1,21, kun altistumisen esiintyvyys on 5 %. ja 20 prosenttia. Alatyyppianalyysien perusteella neljä pääasiallista histologista tyyppiä ovat GIST, liposarkooma, leiomyosarkooma ja luokittelematon sarkooma, jotka muodostavat 18 %, 15 %, 11 % ja 16 % sarkoomista. Kun otetaan huomioon 300 tapauksen otoskoko, pienin havaittavissa oleva todennäköisyyssuhde on 2,21 ja 1,61, kun altistumisen esiintyvyys on 5 % ja 20 %. Tyypillisesti ympäristöepidemiologiassa ympäristöaltistumisesta johtuvat sairausriskien suhteelliset lisäykset ovat yleensä alhaiset noin 1,5, joten alatyyppianalyysien tekemiseksi on välttämätöntä rekrytoida vähintään 2000 tapausta.

Tilastollinen analyysi

Tapauksen/kontrollitilan ja kunkin altistumismuuttujan ja 95 %:n luottamusvälien välinen suhde arvioidaan yksilöllisesti käyttämällä ehdollisia logistisia regressiomalleja. Tarvittaessa toteutetaan monitasoinen logistinen malli, jossa otetaan huomioon monikeskussuunnittelusta ja kyselylomakkeita hallinnoivista erilaisista luottoluokituslaitoksista johtuva tiedon vaihtelu.

Suunnitellaan myös ositettuja histologisten alatyyppien analyysejä. Lisäksi sarkoomat voidaan luokitella neljään ryhmään molekyylien perusteella (ts. sarkoomit, joissa on toistuva translokaatio, sarkoomit, joissa on spesifisiä aktivoivia tai inaktivoivia mutaatioita, sarkoomat, joissa on MDM2-monistuksia, ja sarkoomit, joilla on monimutkainen genominen profiili), on mahdollista luokitella sarkoomit geneettisten tyyppien mukaan histologisten alatyyppien sijaan ympäristöriskitekijöiden tunnistamiseksi. tutkia. Taustalla oleva hypoteesi on, että näiden neljän molekyyliryhmän etiologia voi olla homogeeninen.

Menetelmät projektin koordinointiin ja laadunvalvontaan

Tämä tutkimus on järjestetty kolmen eri keskuksen tai komitean ympärille: kansallinen koordinointikeskus, ohjauskomitea ja paikalliset keskukset.

Kansallinen koordinointikeskus vastaa rutiinitoimintojen suorittamisesta, osallistuvien paikalliskeskusten avustamisesta, tiedonkeruun laadun takaamisesta, tietojen keskittämisestä, tietojen koodauksen ja altistumisen arvioinnin valvonnasta.

Ohjauskomitean päätehtävänä on määrittää tutkimuksen painopisteet aineiston saatavuuden ja nykyisen tieteellisen tiedon perusteella.

Paikalliskeskukset ovat vastuussa omien piiriensä tapausten tunnistamislähteiden määrittämisestä ja tietojen keräämisestä. He myös välittävät kerätyt tiedot kansalliselle koordinointikeskukselle.

Standardoidut menettelyt on kirjoitettu menettelykäsikirjaan kerättyjen tietojen laadun takaamiseksi. Lisäksi on kehitetty standardoidun kyselylomakkeen täyttöopas avustamaan luottoluokituslaitosta haastattelujen aikana. Tietovastaava varmistaa, että tutkimus suoritetaan protokollan mukaisesti. Hän arvioi kerättyjen tietojen laatua säännöllisesti ja niin usein kuin on tarpeen useilla indikaattoreilla: luottoluokituslaitoksen keskimääräinen aika koehenkilön kotona, luottoluokituslaitoksen kyselylomakkeiden täydellisyysaste, sisälsi tapaukset odotettuihin tapauksiin, keskimääräinen aika tapauksen tunnistamisen ja haastattelun välillä, keskimääräinen kulunut aika tapauksen ja kontrollihaastattelujen välillä jne.

Kaikki kerätyt tiedot keskitetään yhteen paikkaan, Bordeaux'n yliopistoon (CREDIM, center de Recherche et de Développement en Informatique Médicale).