Etiosarc: eziologia ambientale dei sarcomi da uno studio caso-controllo basato sulla popolazione francese multicentrico tra gli adulti (ETIOSARC)

L'obiettivo principale dello studio ETIOSARC è valutare il ruolo dello stile di vita, dei fattori ambientali e occupazionali nell'insorgenza di sarcomi tra gli adulti da uno studio multicentrico caso-controllo basato sulla popolazione.

Obiettivi specifici sono:

• Identificare i fattori di rischio ambientale per i sarcomi nel loro complesso e per i sottotipi più frequenti;
• Indagare le interazioni tra polimorfismi genici ed esposizioni ambientali nella suscettibilità del sarcoma;
• Valutare se alcune specifiche caratteristiche genetiche dei tumori del sarcoma sono associate a esposizioni ambientali; Esploreremo anche la fattibilità della classificazione dei sarcomi per tipi genetici (profilo genomico semplice vs complesso) come parte dell'obiettivo di identificare i fattori di rischio ambientale.

Progettazione dello studio

Lo studio ETIOSARC è uno studio caso-controllo prospettico multicentrico basato sulla popolazione. Questo studio è limitato alle aree geografiche francesi (in seguito denominate distretti) che soddisfano almeno uno di questi quattro criteri:

• Criterio 1: distretti coperti sia da un registro generale dei tumori che da un centro di esperti del Gruppo francese sui sarcomi (GSF-GETO) dalla rete di riferimento per la patologia del sarcoma dei tessuti molli (RRePS) e dalla rete di riferimento per la patologia del sarcoma osseo (ResOs) o la rete del sarcoma clinico (NetSarc);
• Criterio 2: Distretti che includono un centro coordinatore di una delle reti RRePS / NetSarc;
• Criterio 3: Distretti coperti da un registro generale dei tumori che dovrebbe registrare più di 50 casi all'anno;
• Criterio 4: distretti adiacenti a distretti che soddisfano il criterio 1 e coperti da un registro generale dei tumori.

In totale, 15 distretti soddisfano uno dei quattro criteri, che rappresentano circa il 24% della popolazione francese (stime 2015 dell'Istituto nazionale di statistica e studi economici, Insee). Nove distretti soddisfano il criterio 1 (Gironda, Hérault, Haute-Vienne, Loire Atlantique, Calvados, Nord, Bas-Rhin e Doubs, Poitou-Charentes), due distretti soddisfano il criterio 2 (Rhône e Val-de-Marne); due distretti soddisfano il criterio 3 (Isère e Haut-Rhin) et due distretti soddisfano il criterio 4 (Manche, Vandea).

Popolazione di studio

Modalità di assunzione dei casi

I pazienti saranno reclutati da un associato di ricerca clinica (CRA) specificamente formato. Nei distretti in cui è attivo un registro generale dei tumori, il processo di identificazione dei pazienti affetti da sarcoma incidente è ben definito, il che garantisce l'efficienza e l'esaustività del reclutamento. Tuttavia, la scarsa sopravvivenza per alcuni casi di cancro non consentirà di fare affidamento sulla procedura di inclusione di routine e i registri attueranno una procedura rapida di accertamento dei casi per ridurre al minimo il ritardo tra la diagnosi, l'arruolamento e il colloquio. I casi saranno identificati dai laboratori di patologia e dal comitato multidisciplinare del tumore del sarcoma (incluso il comitato del sarcoma, ginecologico, digestivo, della pelle e dei tumori ossei). Il CRA contatterà regolarmente i laboratori e gli ospedali (entro una finestra di tre mesi) per identificare i casi di sarcoma di nuova diagnosi e per raccogliere i rapporti associati. Il CRA recupererà la cartella clinica per verificare i criteri di inclusione e non inclusione e per raccogliere nomi e indirizzi dei pazienti idonei e dei loro medici. Quindi, il CRA contatterà i medici del caso al fine di raccogliere i loro consigli clinici per includere i loro pazienti nello studio. In caso di accordo, il CRA contatterà i pazienti e chiederà loro di partecipare. In caso di accordo verbale, organizzerà un colloquio per raccogliere il consenso scritto e somministrare un questionario dettagliato.

In Rhône e Val de Marne, dove non esiste un registro generale dei tumori, il processo di identificazione dei pazienti affetti da sarcoma incidente si baserà in gran parte sull'esistenza di un centro di coordinamento RRePS/ResOS/NetSarc per facilitare l'identificazione di nuovi casi.

Indipendentemente dal distretto, la diagnosi di tutti i casi inclusi sarà sistematicamente accertata da un patologo esperto all'interno delle reti RRePS e ResOs seguendo una procedura standard.

Con cadenza regolare (almeno una volta al mese), verrà estratto dai database condivisi l'elenco dei casi incidenti inseriti nelle reti RRePS/ResOS/NetSarc. L'elenco dei casi identificati dai registri sarà unito all'elenco dei casi inclusi nelle reti RRePS/ResOS/NetSarc dal numero di riferimento del campione di patologia al fine di raccogliere la conferma della diagnosi e identificare nuovi casi incidenti mancati.

Controlla la selezione

La selezione dei controlli e il reclutamento dei casi avverranno simultaneamente. Ogni volta che verrà diagnosticato ed identificato un caso, in quel momento verranno estratti a sorte due controlli dalle liste elettorali della stessa circoscrizione della circoscrizione di residenza del caso. Per ogni caso, sarà costituito un elenco di 20 potenziali controlli con la stessa età (all'interno di una fascia di età di 5 anni) e sesso dei casi al fine di tenere conto dell'eventuale rifiuto. Le chiamate per contattare i potenziali controlli saranno centralizzate e saranno effettuate da un investigatore specificamente formato per comprendere meglio gli obiettivi dello studio. In primo luogo, questo investigatore cercherà di recuperare il numero di telefono del primo potenziale controllo sulla lista e lo contatterà per raccogliere il suo consenso a partecipare a questo studio. Dopo cinque chiamate effettuate in orari diversi (ad esempio la sera nei giorni feriali), se l'eventuale controllo non è raggiungibile, l'investigatore invierà una lettera informativa contenente un tagliando di risposta indicante il numero di telefono e l'orario in cui la persona potrebbe essere raggiunta. In caso di mancata restituzione del tagliando di risposta, oppure dopo 10 chiamate effettuate al numero di telefono e nell'orario indicato sul tagliando di risposta, il primo eventuale controllo sarà considerato irraggiungibile e successivamente, la stessa procedura sarà applicata per il secondo eventuale controllo su l'elenco e così via fino a quando due controlli per caso hanno accettato di partecipare allo studio.

Per ogni controllo che accetta di partecipare, verrà fissato un appuntamento per raccogliere il consenso scritto e somministrare un questionario dettagliato da parte di un CRA.

Tutti i partecipanti daranno il loro consenso informato scritto alla partecipazione, in linea con le linee guida etiche francesi.

Raccolta dati

I dati saranno raccolti da autoquestionario integrato da uno specifico questionario. L'autoquestionario consentirà di raccogliere la storia occupazionale completa (per ogni posto occupato da almeno 6 mesi) e residenziale (per ogni posto occupato da almeno 6 mesi). Durante un'intervista faccia a faccia, l'intervistatore formato verificherà (compilerà se necessario) e integrerà il questionario autosomministrato con un questionario specifico con domande sulle caratteristiche demografiche e socioeconomiche, occupazioni del coniuge e dei genitori, attività del tempo libero, riproduzione , storia medica, storia familiare di cancro, dieta, fattori dello stile di vita come il fumo di tabacco e il consumo di alcol. Il questionario specifico raccoglierà anche ulteriori informazioni occupazionali e residenziali quali mansioni lavorative, luoghi di lavoro, materiali movimentati per ogni lavoro svolto per almeno 6 mesi e descrizione dell'ambiente di ciascun luogo di residenza.

Al termine dell'intervista, i soggetti (sia casi che controlli) saranno invitati a fornire un campione di saliva per ottenere il DNA germinale.

In caso di rifiuto a partecipare e se il soggetto è d'accordo, saranno raccolti dati sulle caratteristiche demografiche e socioeconomiche al fine di valutare il potenziale bias di selezione che potrebbe verificarsi a causa del profilo specifico dei soggetti non rispondenti.

Campionamento biologico e conservazione

Ad ogni partecipante verrà chiesto di fornire un campione salivare per ottenere DNA germinale. I campioni salivari saranno raccolti dai soggetti stessi su istruzioni del CRA, utilizzando il kit di raccolta DNA Genotek Oragene 575. Dopo la raccolta, i campioni saranno inviati al Centro di risorse biologiche del centro universitario ospedaliero di Bordeaux "Bordeaux Biothèque Santé" per la conservazione.

Determinazione della dimensione del campione

Poiché la nostra definizione di esposizioni ambientali è molto ampia, il calcolo della dimensione del campione si è basato su vari scenari di prevalenza dell'esposizione, dal 5% (rilevante per le esposizioni domestiche, ambientali ma anche alcune esposizioni professionali come l'agricoltore nella popolazione generale) al 20% ( rilevanti per alcune esposizioni professionali come le fibre). Per una dimensione totale del campione di 2000 casi e un disegno accoppiato individualmente 1:2, considerando una potenza statistica dell'80% a un livello di significatività del 5%, l'odds ratio minimo rilevabile sarà 1,39 e 1,21 con una prevalenza dell'esposizione del 5% e 20%, rispettivamente. Considerando le analisi dei sottotipi, i quattro principali tipi istologici sono GIST, liposarcoma, leiomiosarcoma e sarcoma non classificato, che rappresentano rispettivamente il 18%, 15%, 11% e 16% dei sarcomi. Considerando un campione di 300 casi, l'odds ratio minimo rilevabile sarà 2,21 e 1,61 con una prevalenza di esposizione rispettivamente del 5% e del 20%. Tipicamente nell'epidemiologia ambientale, gli aumenti relativi dei rischi di malattia dovuti alle esposizioni ambientali sono generalmente bassi intorno a 1,5, quindi è essenziale reclutare un minimo di 2000 casi per poter eseguire analisi di sottotipo.

analisi statistica

La relazione tra lo stato caso/controllo e ciascuna variabile di esposizione e gli intervalli di confidenza al 95% saranno stimati individualmente utilizzando modelli di regressione logistica condizionale. Se necessario, verrà implementato un modello logistico multilivello per tener conto della variabilità dei dati dovuta al disegno multicentrico e alle diverse CRA che somministreranno i questionari.

Sono inoltre previste analisi di sottotipi istologici stratificati. Inoltre, poiché i sarcomi possono essere classificati in quattro gruppi su base molecolare (es. sarcomi con traslocazione ricorrente, sarcomi con specifiche mutazioni attivanti o inattivanti, sarcomi con amplificazioni MDM2 e sarcomi con un profilo genomico complesso), sarà valutata la fattibilità di classificare i sarcomi per tipi genetici anziché per sottotipi istologici allo scopo di identificare i fattori di rischio ambientale Esplorare. L'ipotesi sottostante è che l'eziologia tra questi quattro gruppi molecolari possa essere omogenea.

Metodi per il coordinamento del progetto e per il controllo della qualità

Questo studio è organizzato attorno a tre diversi centri o comitati: un centro di coordinamento nazionale, un comitato direttivo e centri locali.

Il centro di coordinamento nazionale sarà incaricato di eseguire le operazioni di routine, assistere i centri locali partecipanti, garantire la qualità della raccolta dei dati, centralizzare i dati, supervisionare la codifica dei dati e la valutazione dell'esposizione.

Il ruolo principale del comitato direttivo sarà quello di stabilire priorità di ricerca basate sulla disponibilità dei dati e sulle attuali conoscenze scientifiche.

I centri locali saranno incaricati di determinare le fonti di identificazione dei casi nei loro distretti e di raccogliere i dati. Inoltre trasmetteranno i dati raccolti al centro nazionale di coordinamento.

Le procedure standardizzate sono scritte in un manuale di procedura per garantire la qualità dei dati raccolti. Inoltre, è stata sviluppata una guida alla compilazione del questionario standardizzato per assistere il CRA durante le interviste. Un responsabile dei dati assicurerà che lo studio sia condotto in conformità con il protocollo. Periodicamente e con la frequenza necessaria, valuterà la qualità dei dati raccolti utilizzando diversi indicatori: il tempo medio trascorso dal CRA presso il domicilio del soggetto, il grado di completezza dei questionari da parte del CRA, il rapporto di inclusi i casi ai casi attesi, il tempo medio trascorso tra l'identificazione di un caso e l'intervista, il tempo medio trascorso tra il caso e le interviste di controllo, ecc.

Tutti i dati raccolti saranno centralizzati in un'unica sede, l'Università di Bordeaux (CREDIM, centre de Recherche et de Développement en Informatique Médicale).