Etiosarc: 성인의 다기관 프랑스 인구 기반 케이스 컨트롤 연구에서 육종의 환경 병인학 (ETIOSARC)

ETIOSARC 연구의 주요 목적은 다기관 인구 기반 환자-대조 연구에서 성인 육종 발생에 있어 생활 방식, 환경 및 직업적 요인의 역할을 평가하는 것입니다.

구체적인 목표는 다음과 같습니다.

• 육종 전체 및 가장 빈번한 아형에 대한 환경적 위험 인자를 식별하기 위해;
• 육종 감수성에서 유전자 다형성과 환경 노출 사이의 상호 작용을 조사하기 위해;
• 육종 종양의 특정 유전적 특성이 환경 노출과 관련이 있는지 평가하기 위해; 우리는 또한 환경적 위험 요인을 식별하는 목적의 일환으로 유전학 유형(단순 대 복잡한 게놈 프로파일)으로 육종을 분류하는 타당성을 탐구할 것입니다.

연구 설계

ETIOSARC 연구는 전향적인 다기관 인구 기반 케이스 컨트롤 연구입니다. 이 연구는 다음 네 가지 기준 중 하나 이상을 충족하는 프랑스 지리적 영역(구역이라고 함)으로 제한됩니다.

• 기준 1: 연조직 육종 병리학 참조 네트워크(RRePS), 골육종 병리학 참조 네트워크(ResOs)에서 일반 암 등록부와 프랑스 육종 그룹(GSF-GETO) 전문가 센터 모두에 포함되는 지역 또는 임상 육종 네트워크(NetSarc);
• 기준 2: RRePS/NetSarc 네트워크의 코디네이터 센터를 포함하는 학군;
• 기준 3: 연간 50건 이상의 사례를 등록할 것으로 예상되는 일반 암 등록이 적용되는 지역;
• 기준 4: 기준 1을 충족하고 일반 암 등록이 적용되는 지구에 인접한 지구.

총 15개 지구가 4가지 기준 중 하나를 충족하며, 이는 프랑스 인구의 약 24%를 나타냅니다(국립 통계 및 경제 연구 기관인 Insee의 2015년 추정치). 기준 1을 충족하는 9개 지구(Gironde, Hérault, Haute-Vienne, Loire Atlantique, Calvados, Nord, Bas-Rhin and Doubs, Poitou-Charentes), 기준 2를 충족하는 2개 지구(Rhône 및 Val-de-Marne); 두 학군은 기준 3(Isère 및 Haut-Rhin)을 충족하고 두 학군은 기준 4(Manche, Vendée)를 충족합니다.

연구 인구

케이스 채용 방식

환자는 특별히 훈련된 임상 연구 동료(CRA)에 의해 모집됩니다. 일반 암 등록이 활성화된 지역에서는 사고 육종 환자를 식별하는 프로세스가 잘 정의되어 모집의 효율성과 완전성을 보증합니다. 그러나 일부 암 사례의 낮은 생존율은 일상적인 포함 절차에 의존하는 것을 허용하지 않으며 레지스트리는 진단과 등록 및 인터뷰 사이의 지연을 최소화하기 위해 신속한 사례 확인 절차를 구현할 것입니다. 사례는 병리학 실험실 및 종합 육종 종양 보드(육종, 부인과, 소화기, 피부 및 뼈 종양 보드 포함)에서 확인됩니다. CRA는 새로 진단된 육종 사례를 식별하고 관련 보고서를 수집하기 위해 실험실과 병원에 정기적으로 연락할 것입니다(3개월 이내). CRA는 포함 및 비포함 기준을 확인하고 자격이 있는 환자와 의사의 이름과 주소를 수집하기 위해 임상 파일을 검색합니다. 그런 다음 CRA는 환자를 연구에 포함시키기 위한 임상 조언을 수집하기 위해 사례의 의사에게 연락합니다. 동의하는 경우 CRA는 환자에게 연락하여 참여를 요청할 것입니다. 구두 동의의 경우 인터뷰를 주선하여 서면 동의를 받고 세부 설문을 실시합니다.

일반적인 암 등록이 존재하지 않는 Rhône 및 Val de Marne에서 사건 육종 환자를 식별하는 프로세스는 주로 RRePS/ResOS/NetSarc 조정 센터의 존재에 의존하여 새로운 사례 식별을 용이하게 합니다.

지역에 관계없이 표준 절차에 따라 RRePS 및 ResOs 네트워크 내의 전문 병리학자가 포함된 모든 사례의 진단을 체계적으로 확인합니다.

정기적으로(적어도 한 달에 한 번) RRePS/ResOS/NetSarc 네트워크에 포함된 사고 사례 목록이 공유 데이터베이스에서 추출됩니다. 진단 확인을 수집하고 새롭지만 누락된 사건 사례를 식별하기 위해 레지스트리에 의해 식별된 사례 목록은 병리학 샘플 참조 번호에 의해 RRePS/ResOS/NetSarc 네트워크에 포함된 사례 목록과 병합됩니다.

컨트롤 선택

컨트롤 선택과 사례 모집이 동시에 진행됩니다. 케이스가 진단되고 식별될 때마다 케이스 거주 지역과 동일한 지역의 선거인 명부에서 두 개의 컨트롤이 무작위로 선택됩니다. 각 사례에 대해, 잠재적 거부를 설명하기 위해 사례와 동일한 연령(5세 이내) 및 성별을 가진 20개의 잠재적 통제 목록이 구성됩니다. 잠재적인 통제에 연락하기 위한 전화는 중앙 집중식이며 연구의 목적을 더 잘 이해하도록 특별히 훈련된 조사자가 만들 것입니다. 먼저, 이 연구자는 목록에서 첫 번째 잠재적 대조군의 전화번호를 검색하고 이 연구 참여에 대한 동의를 얻기 위해 그/그녀에게 연락할 것입니다. 서로 다른 일정(예: 주중 저녁)에 5번의 통화 후 잠재적 통제에 도달할 수 없는 경우 조사자는 연락할 수 있는 전화 번호와 일정을 나타내는 회신 쿠폰이 포함된 정보 편지를 보냅니다. 회신쿠폰이 회신되지 않거나 회신쿠폰에 기재된 전화번호 및 일정으로 10통 이상 통화가 된 경우 1차 잠재제어는 연락이 되지 않는 것으로 간주하여 2차 잠재제어에 대해서도 동일한 절차를 적용합니다. 사례당 2개의 대조군이 연구에 참여하기로 동의할 때까지 목록 등등.

참여에 동의하는 각 컨트롤에 대해 CRA가 서면 동의를 수집하고 세부 설문을 관리할 약속을 정합니다.

모든 참가자는 프랑스 윤리 지침에 따라 참여에 대한 사전 서면 동의를 제공합니다.

데이터 수집

데이터는 특정 설문지로 보완된 자체 설문지에서 수집됩니다. 자체 설문지는 전체 직업 이력(최소 6개월 동안 유지된 각 직업에 대해) 및 주거 이력(최소 6개월 동안 거주한 각 장소에 대해)을 수집하도록 허용합니다. 대면 면접 시 숙련된 면접관이 인구통계학적, 사회경제적 특성, 배우자 및 부모의 직업, 여가활동, 생식에 대한 질문으로 특정 설문지로 자기기입 설문지를 확인(필요시 작성) 및 보완 , 병력, 암의 가족력, 식습관, 흡연 및 음주와 같은 생활 습관 요인. 특정 설문지는 또한 작업, 작업 장소, 최소 6개월 동안 유지된 각 작업에 대해 처리된 자재 및 각 거주 장소의 환경에 대한 설명과 같은 추가 직업 및 주거 정보를 수집합니다.

인터뷰가 끝날 때 피험자(케이스 및 대조군 모두)는 생식계열 DNA를 얻기 위해 타액 샘플을 제공하도록 초대됩니다.

참여를 거부하고 피험자가 동의한 경우, 비응답 피험자의 특정 프로필로 인해 발생할 수 있는 잠재적 선택 편향을 평가하기 위해 인구통계학적 및 사회경제적 특성에 대한 데이터를 수집합니다.

생물학적 샘플링 및 보관

각 참가자는 생식계열 DNA를 얻기 위해 타액 샘플을 제공해야 합니다. 타액 샘플은 DNA Genotek Oragene 575 수집 키트를 사용하여 CRA의 지시에 따라 피험자가 직접 수집합니다. 수집 후 샘플은 보관을 위해 보르도 병원 대학 센터 "Bordeaux Biothèque Santé"의 생물 자원 센터로 보내집니다.

샘플 크기 결정

환경 노출에 대한 우리의 정의는 매우 광범위하기 때문에 표본 크기 계산은 5%(가정, 환경뿐만 아니라 일반 인구의 농부와 같은 일부 직업적 노출과 관련됨)에서 20%( 섬유와 같은 일부 직업적 노출과 관련됨). 전체 표본 크기가 2000개이고 개별적으로 일치하는 1:2 설계의 경우 유의 수준 5%에서 통계적 검정력 80%를 고려하면 최소 탐지 가능 교차비는 노출 유병률 5%에서 1.39 및 1.21이 됩니다. 각각 20%. 하위 유형 분석을 고려하면 네 가지 주요 조직학적 유형은 GIST, 지방 육종, 평활근 육종 및 분류되지 않은 육종이며 각각 육종의 18%, 15%, 11% 및 16%를 차지합니다. 300건의 표본 크기를 고려할 때 노출 유병률이 각각 5%와 20%일 때 검출 가능한 최소 오즈비는 2.21과 1.61이 됩니다. 일반적으로 환경역학에서 환경노출로 인한 질병위험의 상대적 증가는 보통 1.5 정도로 낮기 때문에 하위 유형 분석을 수행하기 위해서는 최소 2000건의 사례를 모집하는 것이 필수적이다.

통계 분석

사례/대조군 상태와 각 노출 변수 및 95% 신뢰 구간 사이의 관계는 조건부 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 개별적으로 추정됩니다. 필요한 경우 다기관 설계 및 설문을 관리할 다양한 CRA로 인한 데이터 변동성을 고려하기 위해 다단계 물류 모델을 구현합니다.

계층화된 조직학적 하위 유형 분석도 계획되어 있습니다. 또한, 육종은 분자 기준으로 4개의 그룹으로 분류될 수 있기 때문에(즉, 재발성 전위가 있는 육종, 특정 활성화 또는 비활성화 돌연변이가 있는 육종, MDM2 증폭이 있는 육종 및 복잡한 게놈 프로필이 있는 육종), 환경 위험 요인을 식별하기 위한 목적으로 육종을 조직학적 하위 유형 대신 유전적 유형으로 분류하는 가능성은 다음과 같습니다. 탐구하다. 기본 가설은 이 네 가지 분자 그룹 간의 병인이 동질적일 수 있다는 것입니다.

프로젝트 조정 및 품질 관리 방법

이 연구는 국가 조정 센터, 운영 위원회 및 지역 센터의 세 가지 센터 또는 위원회를 중심으로 구성됩니다.

국가 조정 센터는 일상적인 운영 실행, 참여 지역 센터 지원, 데이터 수집 품질 보장, 데이터 중앙 집중화, 데이터 코딩 및 노출 평가 감독을 담당합니다.

운영 위원회의 주요 역할은 데이터의 가용성과 현재 과학적 지식을 기반으로 연구 우선 순위를 설정하는 것입니다.

지역 센터는 해당 지역에서 사례의 식별 출처를 결정하고 데이터를 수집하는 일을 담당하게 됩니다. 또한 수집된 데이터를 국가 조정 센터로 전송합니다.

표준화된 절차는 절차 매뉴얼에 작성되어 수집된 데이터의 품질을 보장합니다. 또한 표준화된 설문지 작성 가이드를 개발하여 면접 시 CRA를 지원합니다. 데이터 관리자는 연구가 프로토콜에 따라 수행되도록 합니다. 정기적으로 그리고 필요한 만큼 자주, 그/그녀는 몇 가지 지표를 사용하여 수집된 데이터의 품질을 평가할 것입니다: 피험자의 집에서 CRA가 보낸 평균 시간, CRA가 설문지의 완전성 정도, 예상 사례에 대한 사례, 사례 식별과 인터뷰 사이의 평균 경과 시간, 사례와 대조군 인터뷰 사이의 평균 경과 시간 등을 포함했습니다.

수집된 모든 데이터는 단일 위치인 보르도 대학(CREDIM, center de Recherche et de Développement en Informatique Médicale)에 집중됩니다.