Etiosarc: Экологическая этиология сарком из многоцентрового французского популяционного исследования случай-контроль среди взрослых (ETIOSARC)

Основной целью исследования ETIOSARC является оценка роли образа жизни, окружающей среды и профессиональных факторов в возникновении сарком среди взрослых на основе многоцентрового популяционного исследования случай-контроль.

Конкретные цели:

• Определить факторы риска окружающей среды для сарком в целом и для наиболее частых подтипов;
• Исследовать взаимодействие между полиморфизмом генов и воздействием окружающей среды на восприимчивость к саркоме;
• Оценить, связаны ли некоторые специфические генетические характеристики саркомы с воздействием окружающей среды; Мы также изучим возможность классификации сарком по генетическим типам (простой или сложный геномный профиль) в рамках задачи выявления факторов риска окружающей среды.

Дизайн исследования

Исследование ETIOSARC представляет собой проспективное многоцентровое популяционное исследование случай-контроль. Это исследование ограничено французскими географическими районами (далее называемыми округами), которые соответствуют хотя бы одному из этих четырех критериев:

• Критерий 1: Районы, охваченные как общим раковым регистром, так и экспертным центром Французской группы по саркоме (GSF-GETO) либо из сети справочных данных по патологии сарком мягких тканей (RRePS), либо из сети справочных данных по патологии сарком костей (ResOs) или сеть клинической саркомы (NetSarc);
• Критерий 2: округа, включая координационный центр любой из сетей RRePS/NetSarc;
• Критерий 3: районы, охваченные общим канцер-регистром, в котором предполагается регистрировать более 50 случаев в год;
• Критерий 4: районы, прилегающие к районам, отвечающие критериям 1 и охваченные общим раковым регистром.

В общей сложности 15 округов соответствуют одному из четырех критериев, что составляет примерно 24% населения Франции (оценка Национального института статистики и экономических исследований Insee за 2015 г.). Девять округов соответствуют критерию 1 (Жиронда, Эро, Верхняя Вьенна, Атлантическая Луара, Кальвадос, Нор, Нижний Рейн и Ду, Пуату-Шарант), два округа соответствуют критерию 2 (Рона и Валь-де-Марн); два округа соответствуют критерию 3 (Изер и Верхний Рейн), а два округа соответствуют критерию 4 (Манш, Вандея).

Исследуемая популяция

Условия найма дел

Пациенты будут набираться специально обученным научным сотрудником по клиническим исследованиям (CRA). В районах, где действует общий раковый регистр, процесс выявления пациентов с впервые выявленной саркомой четко определен, что гарантирует эффективность и полноту набора. Тем не менее, плохая выживаемость в некоторых случаях рака не позволит полагаться на рутинную процедуру включения, и регистры будут внедрять процедуру быстрого установления случая, чтобы свести к минимуму задержку между постановкой диагноза и включением в исследование и опросом. Случаи будут выявлены в лабораториях патологии и междисциплинарном совете по опухолям саркомы (включая совет по саркоме, гинекологическим, пищеварительным, кожным и костным опухолям). CRA будет регулярно связываться с лабораториями и больницами (в течение трех месяцев) для выявления новых диагностированных случаев саркомы и сбора соответствующих отчетов. CRA извлечет клинический файл, чтобы проверить критерии включения и невключения, а также собрать имена и адреса подходящих пациентов и их врачей. Затем CRA свяжется с лечащими врачами, чтобы получить их клинические рекомендации для включения их пациентов в исследование. В случае согласия CRA свяжется с пациентами и попросит их принять участие. В случае устного согласия он/она организует собеседование для получения письменного согласия и проведения подробной анкеты.

В Роне и Валь-де-Марн, где не существует общего реестра раковых заболеваний, процесс выявления пациентов с впервые возникшей саркомой будет в значительной степени зависеть от наличия координационного центра RRePS/ResOS/NetSarc для облегчения выявления новых случаев.

Независимо от района, диагноз всех включенных случаев будет систематически устанавливаться экспертом-патологом в сетях RRePS и ResOs в соответствии со стандартной процедурой.

На регулярной основе (не реже одного раза в месяц) список инцидентов, включенных в сети RRePS/ResOS/NetSarc, будет извлекаться из общих баз данных. Список случаев, идентифицированных реестрами, будет объединен со списком случаев, включенных в сети RRePS/ResOS/NetSarc по номеру образца патологоанатомического образца, для сбора подтверждения диагноза и выявления новых, но пропущенных случаев инцидента.

Выбор элементов управления

Выбор контролей и набор случаев будут происходить одновременно. Каждый раз, когда случай будет диагностирован и идентифицирован, два контроля будут случайным образом выбраны в это время из списков избирателей того же округа, что и район проживания заболевшего. Для каждого случая будет составлен список из 20 потенциальных контролей того же возраста (в пределах 5-летней возрастной группы) и пола, что и случаи, чтобы учесть возможный отказ. Звонки для связи с потенциальными контрольными органами будут централизованы и будут осуществляться исследователем, специально обученным для лучшего понимания целей исследования. Сначала этот исследователь попытается получить номер телефона первого потенциального контроля в списке и свяжется с ним/ней, чтобы получить его/ее согласие на участие в этом исследовании. После пяти звонков по разным графикам (например, вечером в будние дни), если до потенциального контроля дозвониться не удалось, следователь направляет информационное письмо, содержащее ответный купон с указанием номера телефона и графика, по которому можно дозвониться. Если ответный купон не возвращен или после 10 звонков по номеру телефона и графику, указанному в ответном купоне, первый потенциальный контроль будет считаться недоступным, а затем такая же процедура будет применена для второго потенциального контроля на список и так далее до тех пор, пока два контроля в каждом случае не согласились участвовать в исследовании.

Для каждого контроля, давшего согласие на участие, будет назначена встреча для получения письменного согласия и администрирования подробного вопросника CRA.

Все участники дадут информированное письменное согласие на участие в соответствии с французскими этическими принципами.

Сбор данных

Данные будут собираться из самоанкеты, дополненной специальной анкетой. Самоанкета позволит собрать полный трудовой стаж (по каждому месту работы не менее 6 месяцев) и стаж проживания (по каждому месту работы не менее 6 месяцев). В ходе очного интервью обученный интервьюер проверит (при необходимости заполнит) и дополнит самостоятельно заполняемую анкету специальной анкетой с вопросами о демографических и социально-экономических характеристиках, занятиях супругов и родителей, досуге, репродукции. , история болезни, семейная история рака, диета, факторы образа жизни, такие как курение табака и употребление алкоголя. Специальный вопросник также будет собирать дополнительную информацию о профессии и месте жительства, такую ​​как рабочие задачи, рабочие места, материалы, обработанные для каждой работы, занимаемой не менее 6 месяцев, и описание среды каждого места жительства.

В конце интервью субъектам (как больным, так и контрольным) будет предложено предоставить образец слюны для получения ДНК зародышевой линии.

В случае отказа от участия и если субъект дал согласие, будут собраны данные о демографических и социально-экономических характеристиках, чтобы оценить потенциальную систематическую ошибку отбора, которая может возникнуть из-за специфического профиля неответивших субъектов.

Биологический отбор и хранение

Каждому участнику будет предложено предоставить образец слюны для получения ДНК зародышевой линии. Образцы слюны будут собираться самими субъектами в соответствии с инструкциями CRA с использованием набора для сбора ДНК Genotek Oragene 575. После сбора образцы будут отправлены на хранение в Центр биологических ресурсов университетского центра больницы Бордо «Bordeaux Biothèque Santé».

Определение размера выборки

Поскольку наше определение воздействия окружающей среды очень широкое, расчет размера выборки был основан на различных сценариях распространенности воздействия, от 5% (актуально для бытового, экологического, а также некоторых профессиональных воздействий, таких как фермер в общей популяции) до 20% ( относится к некоторым профессиональным воздействиям, таким как волокна). Для общего размера выборки в 2000 случаев и индивидуально подобранного плана 1:2, учитывая статистическую мощность 80% при уровне значимости 5%, минимальное обнаруживаемое отношение шансов будет 1,39 и 1,21 при распространенности воздействия 5%. и 20% соответственно. При анализе подтипов выделяют четыре основных гистологических типа: ГИСО, липосаркому, лейомиосаркому и неклассифицированную саркому, на долю которых приходится 18%, 15%, 11% и 16% сарком соответственно. Учитывая размер выборки в 300 случаев, минимальное обнаруживаемое отношение шансов составит 2,21 и 1,61 при распространенности воздействия 5% и 20% соответственно. Как правило, в эпидемиологии окружающей среды относительное увеличение риска заболевания из-за воздействия окружающей среды обычно составляет около 1,5, поэтому необходимо набрать как минимум 2000 случаев, чтобы иметь возможность проводить анализ подтипов.

статистический анализ

Взаимосвязь между статусом случая/контроля и каждой переменной воздействия и 95% доверительными интервалами будет оцениваться индивидуально с использованием моделей условной логистической регрессии. При необходимости будет реализована многоуровневая логистическая модель, чтобы учесть изменчивость данных из-за многоцентрового дизайна и различных CRA, которые будут администрировать вопросники.

Также запланирован стратифицированный анализ гистологических подтипов. Более того, поскольку саркомы можно разделить на четыре группы на молекулярной основе (т. саркомы с рекуррентной транслокацией, саркомы со специфическими активирующими или инактивирующими мутациями, саркомы с амплификациями MDM2 и саркомы со сложным геномным профилем), целесообразность классификации сарком по генетическим типам, а не по гистологическим подтипам для целей идентификации факторов риска окружающей среды будет исследовать. Основная гипотеза состоит в том, что этиология этих четырех молекулярных групп может быть гомогенной.

Методы координации проекта и контроля качества

Это исследование организовано вокруг трех разных центров или комитетов: национального координационного центра, руководящего комитета и местных центров.

Национальный координационный центр будет отвечать за выполнение рутинных операций, оказывать помощь участвующим местным центрам, гарантировать качество сбора данных, централизовать данные, контролировать кодирование данных и оценку воздействия.

Основная роль руководящего комитета будет заключаться в установлении приоритетов исследований на основе наличия данных и современных научных знаний.

Местные центры будут отвечать за определение источников выявления случаев заболевания в своих районах и за сбор данных. Они также будут передавать собранные данные в национальный координационный центр.

Стандартные процедуры описаны в руководстве по процедурам, чтобы гарантировать качество собранных данных. Кроме того, было разработано руководство по заполнению стандартизированной анкеты, чтобы помочь КРА во время интервью. Менеджер данных обеспечит проведение исследования в соответствии с протоколом. На регулярной основе и так часто, как это необходимо, он/она будет оценивать качество собираемых данных по нескольким показателям: среднее время пребывания СДР в доме испытуемого, степень заполненности анкет СДР, соотношение включены случаи в ожидаемые случаи, среднее время, прошедшее между выявлением случая и интервью, среднее время, прошедшее между случаями и контрольными интервью, и т. д.

Все собранные данные будут централизованы в одном месте, в Университете Бордо (CREDIM, центр исследований и развития в области медицинской информации).