Etiosarc: Environmentální etiologie sarkomů z multicentrické francouzské populační případové kontrolní studie u dospělých (ETIOSARC)

Hlavním cílem studie ETIOSARC je posoudit roli životního stylu, životního prostředí a pracovních faktorů při výskytu sarkomů u dospělých z multicentrické populační případové kontrolní studie.

Konkrétní cíle jsou:

• Identifikovat environmentální rizikové faktory pro sarkomy jako celek a pro nejčastější podtypy;
• Zkoumat interakce mezi genovými polymorfismy a environmentálními expozicemi u citlivosti na sarkom;
• Posoudit, zda některé specifické genetické charakteristiky nádorů sarkomu jsou spojeny s expozicí prostředí; Budeme také zkoumat proveditelnost klasifikace sarkomů podle genetických typů (jednoduchý vs komplexní genomický profil) jako součást cíle identifikace rizikových faktorů životního prostředí.

Studovat design

Studie ETIOSARC je prospektivní multicentrická populační studie případ-kontrola. Tato studie je omezena na francouzské geografické oblasti (dále nazývané okresy), které splňují alespoň jedno z těchto čtyř kritérií:

• Kritéria 1: Oblasti pokryté jak obecným registrem rakoviny, tak odborným centrem French Sarcoma Group (GSF-GETO) buď ze sítě referenčních patologií sarkomů měkkých tkání (RRePS), sítě referenčních pro patologii kostních sarkomů (ResOs) nebo síť klinického sarkomu (NetSarc);
• Kritéria 2: Okresy včetně koordinačního centra kterékoli ze sítí RRePS / NetSarc;
• Kritéria 3: Oblasti pokryté obecným registrem rakoviny, u kterého se očekává, že bude registrovat více než 50 případů ročně;
• Kritérium 4: Oblasti sousedící s oblastmi splňujícími kritérium 1 a pokryté obecným registrem rakoviny.

Celkem 15 okresů splňuje jedno ze čtyř kritérií, což představuje přibližně 24 % francouzské populace (odhady z roku 2015 Národního institutu statistiky a ekonomických studií Insee). Devět okresů splňuje kritéria 1 (Gironde, Hérault, Haute-Vienne, Loire Atlantique, Calvados, Nord, Bas-Rhin a Doubs, Poitou-Charentes), dva okresy splňují kritéria 2 (Rhône a Val-de-Marne); dva okresy splňují kritéria 3 (Isère a Haut-Rhin) a dva okresy splňují kritéria 4 (Manche, Vendée).

Studijní populace

Způsoby náboru případů

Pacienti budou náborováni speciálně vyškoleným spolupracovníkem pro klinický výzkum (CRA). V okresech, kde je aktivní obecný onkologický registr, je proces identifikace pacientů se sarkomem dobře definován, což zaručuje účinnost a úplnost náboru. Špatné přežití u některých případů rakoviny však neumožní spoléhat se na rutinní postup zařazování a registry zavedou postup rychlého zjištění případů, aby se minimalizovalo zpoždění mezi diagnózou a zařazením a pohovorem. Budou identifikovány případy z patologických laboratoří a multidisciplinárního výboru pro nádory sarkomu (včetně sarkomového, gynekologického, zažívacího, kožního a kostního nádorového výboru). CRA bude pravidelně kontaktovat laboratoře a nemocnice (do tří měsíců), aby identifikovaly nově diagnostikované případy sarkomu a shromáždily související zprávy. CRA načte klinický soubor, aby zkontroloval kritéria pro zařazení a nezařazení a shromáždil jména a adresy způsobilých pacientů a jejich lékařů. Poté CRA kontaktuje lékaře daného případu, aby shromáždili jejich klinickou radu, aby mohli zahrnout své pacienty do studie. V případě dohody CRA pacienty kontaktuje a vyzve je k účasti. V případě ústní dohody zajistí pohovor za účelem získání písemného souhlasu a zpracování podrobného dotazníku.

V Rhône a Val de Marne, kde neexistuje obecný registr rakoviny, bude proces identifikace pacientů se sarkomem z velké části záviset na existenci koordinačního centra RRePS/ResOS/NetSarc, které usnadní identifikaci nových případů.

Bez ohledu na okres bude diagnóza všech zařazených případů systematicky zjišťována odborným patologem v rámci sítí RRePS a ResOs standardním postupem.

Ze sdílených databází bude pravidelně (alespoň jednou měsíčně) extrahován seznam případů incidentů zahrnutých v sítích RRePS/ResOS/NetSarc. Seznam případů identifikovaných registry bude sloučen se seznamem případů zahrnutých v sítích RRePS/ResOS/NetSarc podle referenčního čísla patologického vzorku, aby bylo možné shromáždit potvrzení diagnózy a identifikovat nové, ale zmeškané případy incidentů.

Ovládá výběr

Výběr kontrol a nábor případů budou probíhat současně. Pokaždé, když bude případ diagnostikován a identifikován, budou v té době náhodně vybrány dvě kontroly ze seznamů voličů stejného okresu, v jakém je případ bydliště. Pro každý případ bude vytvořen seznam 20 potenciálních kontrol stejného věku (v rámci 5leté věkové skupiny) a pohlaví jako případy, aby se zohlednilo případné odmítnutí. Výzvy ke kontaktování potenciálních kontrol budou centralizovány a bude je uskutečňovat zkoušející speciálně vyškolený k lepšímu pochopení cílů studie. Nejprve se tento výzkumník pokusí získat telefonní číslo první potenciální kontroly na seznamu a bude jej kontaktovat, aby získal souhlas s účastí v této studii. Po pěti hovorech uskutečněných v různém časovém rozvrhu (např. večer ve všední dny), pokud potenciální kontrola nebyla dosažitelná, zašle vyšetřovatel informační dopis obsahující odpovědní kupon s telefonním číslem a harmonogramem, kdy by daná osoba mohla být zastižena. Pokud není odpovědní kupon vrácen nebo po 10 hovorech uskutečněných na telefonním čísle a harmonogramu uvedeném na odpovědním kuponu, bude první potenciální kontrola považována za nedostupnou a poté bude stejný postup použit pro druhou potenciální kontrolu dne seznam a tak dále, dokud dvě kontroly na případ souhlasily s účastí ve studii.

Pro každou kontrolu, která souhlasí s účastí, bude sjednána schůzka za účelem získání písemného souhlasu a zaslání podrobného dotazníku ratingovou agenturou.

Všichni účastníci poskytnou informovaný písemný souhlas s účastí v souladu s francouzskými etickými směrnicemi.

Sběr dat

Data budou sbírána z vlastního dotazníku doplněného o specifický dotazník. Vlastní dotazník umožní shromáždit kompletní pracovní historii (pro každé zaměstnání vykonávané po dobu alespoň 6 měsíců) a historii pobytu (pro každé místo obsazené po dobu alespoň 6 měsíců). Vyškolený tazatel při osobním rozhovoru zkontroluje (v případě potřeby doplní) a doplní vlastní dotazník o specifický dotazník o otázky týkající se demografických a socioekonomických charakteristik, povolání manžela a rodičů, volnočasových aktivit, reprodukce , anamnéza, rodinná anamnéza rakoviny, strava, faktory životního stylu, jako je kouření tabáku a konzumace alkoholu. Specifický dotazník bude také shromažďovat další pracovní a rezidenční informace, jako jsou pracovní úkoly, pracoviště, materiály zpracovávané pro každou práci vykonávanou po dobu alespoň 6 měsíců a popis prostředí každého místa pobytu.

Na konci rozhovoru budou subjekty (jak případy, tak kontroly) vyzvány, aby poskytly vzorek slin za účelem získání zárodečné DNA.

V případě odmítnutí účasti a pokud subjekt souhlasil, budou shromážděny údaje o demografických a socioekonomických charakteristikách, aby bylo možné posoudit potenciální zkreslení výběru, které by mohlo nastat kvůli specifickému profilu nerespondentů.

Biologické odběry a skladování

Každý účastník bude požádán, aby poskytl vzorek slin za účelem získání zárodečné DNA. Vzorky slin budou odebírány samotnými subjekty podle pokynů CRA pomocí odběrové sady DNA Genotek Oragene 575. Po odběru budou vzorky odeslány do Biological Resources Center univerzitního centra nemocnice Bordeaux „Bordeaux Biothèque Santé“ ke skladování.

Stanovení velikosti vzorku

Vzhledem k tomu, že naše definice environmentálních expozic je velmi široká, výpočet velikosti vzorku byl založen na různých scénářích prevalence expozice, od 5 % (relevantní pro domácí, environmentální, ale i některé pracovní expozice, jako jsou farmáři v běžné populaci) do 20 % ( relevantní pro některé pracovní expozice, jako jsou vlákna). Pro celkovou velikost vzorku 2000 případů a individuálně přizpůsobený design 1:2, vezmeme-li v úvahu statistickou sílu 80 % na hladině významnosti 5 %, bude minimální detekovatelný poměr pravděpodobnosti 1,39 a 1,21 při prevalenci expozice 5 % respektive 20 %. S ohledem na analýzy podtypů jsou čtyři hlavní histologické typy GIST, liposarkom, leiomyosarkom a neklasifikovaný sarkom, které tvoří 18 %, 15 %, 11 % a 16 % sarkomů. Vzhledem k velikosti vzorku 300 případů bude minimální detekovatelný poměr šancí 2,21 a 1,61 při prevalenci expozice 5 % a 20 %. V environmentální epidemiologii jsou relativní nárůsty rizik onemocnění v důsledku expozice životního prostředí obvykle nízké kolem 1,5, proto je nezbytné získat minimálně 2 000 případů, aby bylo možné provést analýzy podtypů.

Statistická analýza

Vztah mezi stavem případu/kontroly a každou proměnnou expozice a 95% intervaly spolehlivosti budou individuálně odhadnuty pomocí modelů podmíněné logistické regrese. V případě potřeby bude implementován víceúrovňový logistický model, aby se zohlednila variabilita dat způsobená multicentrickým designem a různými CRA, které budou dotazníky spravovat.

Plánovány jsou také stratifikované histologické analýzy subtypů. Navíc, protože sarkomy mohou být klasifikovány do čtyř skupin na molekulárním základě (tj. sarkomy s rekurentní translokací, sarkomy se specifickými aktivačními nebo inaktivačními mutacemi, sarkomy s amplifikací MDM2 a sarkomy s komplexním genomickým profilem), bude proveditelnost klasifikace sarkomů podle genetických typů namísto podle histologických podtypů za účelem identifikace rizikových faktorů prostředí. prozkoumat. Základní hypotézou je, že etiologie mezi těmito čtyřmi molekulárními skupinami může být homogenní.

Metody pro koordinaci projektu a pro kontrolu kvality

Tato studie je organizována kolem tří různých center nebo výborů: národního koordinačního centra, řídícího výboru a místních center.

Národní koordinační centrum bude mít na starosti provoz rutinních operací, asistenci zúčastněným místním centrům, garantování kvality sběru dat, centralizaci dat, dohled nad kódováním dat a hodnocením expozice.

Hlavní úlohou řídícího výboru bude stanovit priority výzkumu na základě dostupnosti údajů a současných vědeckých poznatků.

Místní centra budou mít na starosti určování zdrojů identifikace případů ve svých okresech a sběr dat. Shromážděná data budou rovněž předávat národnímu koordinačnímu centru.

Standardizované postupy jsou zapsány v manuálu postupů, aby byla zaručena kvalita shromážděných dat. Kromě toho byl vytvořen průvodce vyplňováním standardizovaného dotazníku, který má CRA pomoci při rozhovorech. Správce údajů zajistí, že studie bude provedena v souladu s protokolem. Pravidelně a tak často, jak je potřeba, bude hodnotit kvalitu shromážděných dat pomocí několika ukazatelů: průměrná doba strávená CRA u subjektu doma, míra úplnosti dotazníků CRA, poměr zahrnoval případy k očekávaným případům, průměrnou dobu mezi identifikací případu a rozhovorem, průměrnou dobu mezi případem a kontrolním rozhovorem atd.

Všechna shromážděná data budou centralizována na jediném místě, na univerzitě v Bordeaux (CREDIM, centrum de Recherche et de Développement en Informatique Médicale).