Etiosarc：来自法国成人多中心人群病例对照研究的肉瘤环境病因学 (ETIOSARC)

ETIOSARC 研究的主要目的是通过多中心人群病例对照研究评估生活方式、环境和职业因素在成人肉瘤发生中的作用。

具体目标是：

• 确定肉瘤整体和最常见亚型的环境风险因素；
• 研究基因多态性和环境暴露在肉瘤易感性中的相互作用；
• 评估肉瘤肿瘤的某些特定遗传特征是否与环境暴露有关；我们还将探索按遗传学类型（简单与复杂基因组图谱）对肉瘤进行分类的可行性，作为识别环境风险因素目标的一部分。

学习规划

ETIOSARC 研究是一项基于人群的前瞻性多中心病例对照研究。 本研究仅限于满足以下四个标准之一的法国地理区域（也称为地区）：

• 标准 1：来自软组织肉瘤病理学参考网络 (RRePS) 和骨肉瘤病理学参考网络 (ResOs) 的一般癌症登记处和法国肉瘤组织 (GSF-GETO) 专家中心覆盖的地区或临床肉瘤网络 (NetSarc)；
• 标准 2：地区包括任何 RRePS / NetSarc 网络的协调中心；
• 标准 3：预计每年登记超过 50 例癌症的普通癌症登记所覆盖的地区；
• 标准 4：与符合标准 1 的地区相邻的地区，并由一般癌症登记处覆盖。

总共有 15 个地区符合四个标准之一，约占法国人口的 24%（2015 年国家统计和经济研究所 Insee 的估计）。 九个区符合标准 1（吉伦特、埃罗、上维埃纳、大西洋卢瓦尔河、卡尔瓦多斯、北部、下莱茵省和杜省、普瓦图-夏朗德），两个区符合标准 2（罗讷河谷和马恩河谷）；两个区符合标准 3（伊泽尔和上莱茵），两个区符合标准 4（曼什、旺代）。

研究人群

病例招募方式

患者将由经过专门培训的临床研究助理 (CRA) 招募。 在一般癌症登记活跃的地区，识别新发肉瘤患者的过程是明确定义的，这保证了招募的效率和详尽性。 然而，一些癌症病例的生存率低，不允许依赖常规纳入程序，登记处将实施快速病例确定程序，以尽量减少诊断、登记和面谈之间的延迟。 病例将从病理实验室和多学科肉瘤肿瘤委员会（包括肉瘤、妇科、消化、皮肤和骨肿瘤委员会）确定。 CRA 将定期联系实验室和医院（在三个月内）以确定新诊断的肉瘤病例并收集相关报告。 CRA 将检索临床文件以检查纳入和非纳入标准，并收集符合条件的患者及其医生的姓名和地址。 然后，CRA 将联系病例的医生，以收集他们的临床建议，将他们的患者纳入研究。 如果达成协议，CRA 将联系患者并要求他们参与。 如果口头同意，他/她将安排面谈以收集书面同意并进行详细的问卷调查。

在没有一般癌症登记处的罗讷河谷和马恩河谷，识别新发肉瘤患者的过程将在很大程度上依赖于 RRePS/ResOS/NetSarc 协调中心的存在，以促进新病例的识别。

无论在哪个地区，所有纳入病例的诊断都将由 RRePS 和 ResOs 网络内的专家病理学家按照标准程序系统地确定。

定期（至少每月一次），RRePS/ResOS/NetSarc 网络中包含的事件案例列表将从共享数据库中提取。 登记处确定的病例清单将根据病理样本参考编号与 RRePS/ResOS/NetSarc 网络中包含的病例清单合并，以收集诊断确认信息并识别新的但遗漏的病例。

控件选择

控件的选择和案例的招募将同时进行。 每次确诊病例，届时将从与病例居住区相同的选民名册中随机抽取两名对照。 对于每个案例，将构成与案例具有相同年龄（在 5 岁年龄组内）和性别的 20 个潜在对照的列表，以说明可能的拒绝。 联系潜在控制的电话将集中并由经过专门培训以更好地了解研究目标的调查员进行。 首先，该调查员将尝试检索列表中第一个潜在对照的电话号码，并与他/她联系以征得他/她同意参与本研究。 在不同的时间表（例如工作日的晚上）打了五次电话后，如果无法联系到潜在的控制者，调查员将发送一封信息信，其中包含回复优惠券，说明可以联系到该人的电话号码和时间表。 如果回复优惠券未退回，或按回复优惠券上注明的电话号码和时间表拨打 10 次电话后，第一个潜在控件将被视为无法访问，然后，将对第二个潜在控件应用相同的程序列表等等，直到每个案例有两个控制同意参与研究。

对于同意参与的每个控制，将进行预约以收集书面同意并由 CRA 管理详细的调查问卷。

所有参与者都将根据法国道德准则给予知情的书面参与同意。

数据采集

数据将从自我问卷中收集，并辅以特定问卷。 自我问卷将允许收集完整的职业历史（每份工作至少 6 个月）和居住历史（每一个地方至少占据 6 个月）。 在面对面访谈期间，受过培训的访谈员将检查（必要时完成）并通过特定问卷补充自填问卷，问题涉及人口和社会经济特征、配偶和父母的职业、休闲活动、生育、病史、癌症家族史、饮食、吸烟和饮酒等生活方式因素。 特定问卷还将收集额外的职业和居住信息，例如工作任务、工作地点、每项工作至少持有 6 个月所处理的材料以及每个居住地点的环境描述。

在访谈结束时，将邀请受试者（病例和对照）提供唾液样本以获得种系 DNA。

如果拒绝参与并且受试者同意，将收集有关人口统计和社会经济特征的数据，以评估由于未答复受试者的具体情况而可能发生的潜在选择偏差。

生物采样和存储

每个参与者将被要求提供唾液样本以获得种系 DNA。 唾液样本将由受试者根据 CRA 的指示使用 DNA Genotek Oragene 575 采集套件自行采集。 采集完成后，样本将被送往波尔多医院大学中心“Bordeaux Biothèque Santé”的生物资源中心进行保存。

样本量的确定

由于我们对环境暴露的定义非常广泛，因此样本量计算基于各种暴露流行率情景，从 5%（与家庭、环境相关，但也与一般人群中的农民等一些职业暴露相关）到 20%（与某些职业接触有关，例如纤维）。 对于 2000 个案例的总样本量和 1:2 的单独匹配设计，考虑到显着性水平为 5% 时的统计功效为 80%，在 5% 的暴露流行率下，最小可检测优势比将为 1.39 和 1.21和 20%。 考虑亚型分析，四种主要的组织学类型是胃肠道间质瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤和未分类肉瘤，分别占肉瘤的 18%、15%、11% 和 16%。 考虑到 300 个案例的样本量，在 5% 和 20% 的暴露流行率下，最小可检测优势比将分别为 2.21 和 1.61。 通常在环境流行病学中，由于环境暴露导致的疾病风险相对增加通常较低，约为 1.5，因此，必须招募至少 2000 个病例才能进行亚型分析。

统计分析

病例/对照状态与每个暴露变量和 95% 置信区间之间的关系将使用条件逻辑回归模型单独估计。 如有必要，将实施多级逻辑模型，以考虑由于多中心设计和将管理问卷的不同 CRA 造成的数据可变性。

还计划进行分层组织学亚型分析。 此外，由于肉瘤可以在分子基础上分为四组（即 具有复发性易位的肉瘤、具有特定激活或失活突变的肉瘤、具有 MDM2 扩增的肉瘤和具有复杂基因组图谱的肉瘤），通过遗传类型而不是组织学亚型对肉瘤进行分类以识别环境风险因素的可行性将是探索。 潜在的假设是这四个分子群之间的病因可能是同质的。

协调项目和质量控制的方法

本研究围绕三个不同的中心或委员会组织：国家协调中心、指导委员会和地方中心。

国家协调中心将负责日常运作，协助参与的地方中心，保证数据收集的质量，集中数据，监督数据编码和暴露评估。

指导委员会的主要作用是根据数据的可用性和当前的科学知识确定研究重点。

地方中心将负责确定其所在地区病例的识别来源并收集数据。 他们还将收集到的数据传输到国家协调中心。

标准化程序写在程序手册中，以保证所收集数据的质量。 此外，还制定了标准化问卷的完成指南，以在面试期间协助 CRA。 数据管理员将确保研究按照方案进行。 他/她将定期并根据需要频繁地使用几个指标评估所收集数据的质量：CRA 在受试者家中花费的平均时间、CRA 问卷的完成程度、包括案例与预期案例、案例识别与面谈之间的平均经过时间、案例面谈与对照面谈之间的平均经过时间等。

所有收集的数据都将集中在一个地方，即波尔多大学（CREDIM，center de Recherche et de Développement en Informatique Médicale）。