呼吸不全を伴う COPD 増悪時のステロイド耐性

慢性閉塞性肺疾患 (COPD) は、たばこの煙によって引き起こされる肺の疾患であり、米国および世界中の何百万人もの人々が罹患しています。 COPD は死因の第 3 位であり、最も重要な公衆衛生上の問題の 1 つとなっています。 おそらく最も重要なのは、COPD が多くの人々を自宅に閉じ込め、酸素ラインに繋ぎ止め、彼らの自立を破壊することです。 多くの慢性炎症疾患と同様に、COPD の経過は、より集中的な治療を必要とする断続的な疾患の再燃によって損なわれます。 COPD では、疾患の再燃は COPD の急性増悪 (AECOPD) と呼ばれます。 AECOPD は、息切れ、喘鳴、または咳の増加を特徴とし、吸入気管支拡張薬、抗生物質、およびステロイドによる緊急の、時には緊急の治療につながります。 AECOPD は、生活の質と肺機能を悪化させ、しばしば入院につながり、死亡のリスクを高めるため、多くの人に壊滅的な影響を与える可能性があります。 たとえば、COPD 患者が呼吸不全で集中治療室に入院すると、死亡率は 25 ～ 30% に達することがあります。 人工呼吸器のサポートが必要です)。 したがって、私たちの研究は、AECOPDで入院した最も病気の患者の転帰を改善することに焦点を当てています。

経口または静脈内ステロイド (グルココルチコイド) は 40 年以上にわたって治療の主力でしたが、集中治療室に入院している最も病気の患者に対する最適な治療法を決定するための研究は事実上行われていません. いくつかの臨床研究の結果は、これらの重症患者でステロイド耐性が増加していること、および多くの医師がステロイドを過小または過剰に投与していることを示唆しています. たとえば、AECOPD (呼吸不全を伴わない) で入院した患者は、1 日 40 mg という低用量のステロイド (プレドニゾンなど) で効果的に治療されます。 対照的に、最近の 2 つの臨床研究では、呼吸不全で入院した AECOPD 患者 (換気補助が必要な患者) には 80 mg/日のプレドニゾンは無効であることが示されました。 研究者らの最近の疫学的研究では、2003 年から 2008 年の間に AECOPD と呼吸不全で入院した患者の 66% が、ステロイド関連の副作用を増加させる用量であるメチルプレドニゾロン 240mg/日以上で治療されたことが示されました。 研究者は、COPD に伴うステロイド耐性が段階的に増加すると仮定しています。

ステロイドは、二重特異性ホスファターゼ (DUSP) ファミリー (DUSP1 を含む) などの抗炎症遺伝子を誘導することによって炎症を抑制します。 DUSP1 は、p38 および c-Jun N 末端キナーゼ (JNK) マイトジェン活性化プロテインキナーゼからリン酸を除去することで炎症性サイトカインを阻害し、それらをオフにします。 予備データは、DUSP1がCOPD患者の肺胞マクロファージで減少していることを示しており、グルココルチコイドを介したDUSP1の誘導障害により、呼吸不全を伴うAECOPDでステロイド耐性が増加するという中心的な仮説を示唆しています。 この仮説に対処するために、研究者は、呼吸不全の 23 人の AECOPD 患者と 23 人のマッチした安定した COPD 被験者に 60mg のメチルプレドニゾロンを注射して、1) AECOPD におけるコルチコステロイド耐性の存在を決定し、2) DUSP1 の役割を決定し、3) 調べる。ステロイド耐性を促進する代替メカニズム。 AECOPD耐性研究の目標は、呼吸不全を伴うAECOPDのステロイド耐性に関連する標的を特定し、新しいメカニズムに基づく新しい治療への道を開くことです。