Steroidresistenz bei COPD-Exazerbationen mit Atemversagen

Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist eine durch Zigarettenrauch verursachte Lungenerkrankung, die Millionen von Menschen in den Vereinigten Staaten und weltweit betrifft. COPD ist die dritthäufigste Todesursache und damit eines unserer wichtigsten Probleme der öffentlichen Gesundheit. Am wichtigsten ist vielleicht, dass COPD viele Menschen an ihre Häuser bindet, sie an Sauerstoffleitungen fesselt und ihre Unabhängigkeit zerstört. Wie bei vielen chronischen Entzündungskrankheiten wird der Verlauf der COPD durch intermittierende Krankheitsschübe beeinträchtigt, die einer intensiveren Behandlung bedürfen. Bei COPD werden Krankheitsschübe als akute COPD-Exazerbationen (AECOPDs) bezeichnet. AECOPDs sind gekennzeichnet durch vermehrte Kurzatmigkeit, Keuchen oder Husten, die zu einer dringenden und manchmal notfallmäßigen Behandlung mit inhalativen Bronchodilatatoren, Antibiotika und Steroiden führen. AECOPDs können für viele verheerend sein, weil sie die Lebensqualität und die Lungenfunktion verschlechtern, häufig zu Krankenhauseinweisungen führen und das Todesrisiko erhöhen. Beispielsweise kann die Sterblichkeitsrate 25-30 % erreichen, wenn COPD-Patienten mit respiratorischer Insuffizienz (d. h. Beatmungsunterstützung benötigen). Dementsprechend konzentriert sich unsere Forschung auf die Verbesserung der Ergebnisse bei den kranksten Patienten, die mit einer AECOPD ins Krankenhaus eingeliefert werden.

Orale oder intravenöse Steroide (Glukokortikoide) sind seit über 40 Jahren die Hauptstütze der Behandlung, aber es wurde praktisch keine Forschung betrieben, um die optimale Therapie für die kranksten Patienten zu bestimmen, die auf der Intensivstation aufgenommen werden. Die Ergebnisse der wenigen klinischen Studien deuten darauf hin, dass die Steroidresistenz bei diesen kritisch kranken Patienten erhöht ist und dass viele Ärzte Steroide unter- oder überdosieren. Zum Beispiel werden Patienten, die mit einer AECOPD (ohne Atemstillstand) ins Krankenhaus eingeliefert werden, effektiv mit Steroiden (wie Prednison) behandelt, die so niedrig dosiert sind wie 40 mg/Tag. Im Gegensatz dazu zeigten zwei kürzlich durchgeführte klinische Studien, dass ~80 mg/Tag Prednison bei AECOPD-Patienten, die mit Atemversagen (Patienten, die eine Atemunterstützung benötigen) ins Krankenhaus eingeliefert wurden, unwirksam waren, während in einer zweiten Studie ~160 mg/Tag Methylprednisolon die Ergebnisse verbesserten. Die jüngste epidemiologische Studie der Prüfärzte zeigte, dass 66 % der Patienten, die zwischen 2003 und 2008 mit einer AECOPD und respiratorischer Insuffizienz aufgenommen wurden, mit > 240 mg Methylprednisolon pro Tag behandelt wurden, einer Dosis, die steroidbedingte Nebenwirkungen verstärkt. Die Forscher gehen von einer schrittweisen Zunahme der Steroidresistenz bei COPD aus

Steroide unterdrücken Entzündungen, indem sie entzündungshemmende Gene induzieren, wie z. B. die Dual-Spezifitäts-Phosphatase (DUSP)-Familie – einschließlich DUSP1. DUSP1 hemmt entzündliche Zytokine, indem es Phosphate aus den mitogenaktivierten Proteinkinasen p38 und c-Jun N-terminal kinase (JNK) entfernt, wodurch sie ausgeschaltet werden. Vorläufige Daten zeigen, dass DUSP1 in Alveolarmakrophagen von COPD-Patienten verringert ist, was die zentrale Hypothese nahe legt, dass die Steroidresistenz bei AECOPDs mit Atemversagen aufgrund einer gestörten Glukokortikoid-vermittelten Induktion von DUSP1 erhöht ist. Um dieser Hypothese nachzugehen, werden die Forscher 23 AECOPD-Patienten mit respiratorischer Insuffizienz und 23 passenden stabilen COPD-Patienten 60 mg Methylprednisolon injizieren, um: 1) das Vorhandensein einer Kortikosteroidresistenz bei AECOPDs zu bestimmen, 2) die Rolle von DUSP1 zu bestimmen und 3) zu untersuchen alternative Mechanismen, die die Steroidresistenz antreiben. Das Ziel der AECOPD-Resistenzstudie ist es, Ziele im Zusammenhang mit Steroidresistenz bei AECOPDs mit Atemstillstand zu identifizieren, um den Weg für neue Behandlungen auf der Grundlage neuartiger Mechanismen zu ebnen.