Steroïderesistentie tijdens COPD-exacerbaties met ademhalingsinsufficiëntie

Chronische obstructieve longziekte (COPD) is een door sigarettenrook veroorzaakte longziekte die miljoenen mensen in de Verenigde Staten en wereldwijd treft. COPD is de derde belangrijkste doodsoorzaak en daarmee een van onze belangrijkste volksgezondheidsproblemen. Misschien wel het belangrijkste is dat COPD veel mensen aan huis opsluit, ze vastbindt aan zuurstoflijnen en hun onafhankelijkheid vernietigt. Zoals veel ziekten van chronische ontsteking, wordt het verloop van COPD ontsierd door intermitterende ziektefakkels die een intensievere behandeling vereisen. Bij COPD worden opflakkeringen van de ziekte acute exacerbaties van COPD (AECOPD's) genoemd. AECOPD's worden gekenmerkt door verhoogde kortademigheid, piepende ademhaling of hoesten die leiden tot een dringende en soms opkomende behandeling met geïnhaleerde luchtwegverwijders, antibiotica en steroïden. AECOPD's kunnen voor velen verwoestend zijn omdat ze de kwaliteit van leven en de longfunctie verslechteren, vaak leiden tot ziekenhuisopname en het risico op overlijden verhogen. Het sterftecijfer kan bijvoorbeeld oplopen tot 25-30% wanneer COPD-patiënten met respiratoire insufficiëntie op de intensive care worden opgenomen. beademingsondersteuning nodig hebben). Daarom is ons onderzoek gericht op het verbeteren van de resultaten bij de ziekste patiënten die met een AECOPD in het ziekenhuis zijn opgenomen.

Orale of intraveneuze steroïden (glucocorticoïden) zijn al meer dan 40 jaar de steunpilaar van de behandeling, maar er is vrijwel geen onderzoek gedaan naar de optimale therapie voor de ziekste patiënten die op de intensive care worden opgenomen. De resultaten van de weinige klinische studies suggereren dat de steroïdenresistentie verhoogd is bij deze ernstig zieke patiënten en dat veel artsen te weinig of te veel steroïden gebruiken. Patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen met een AECOPD (zonder respiratoire insufficiëntie) worden bijvoorbeeld effectief behandeld met steroïden (zoals prednison) in een dosering van slechts 40 mg/dag. Daarentegen toonden twee recente klinische onderzoeken aan dat ~80 mg/dag prednison niet effectief was voor AECOPD-patiënten die in het ziekenhuis waren opgenomen met respiratoire insufficiëntie (degenen die beademingsondersteuning nodig hebben), terwijl in een tweede onderzoek ~160 mg/dag methylprednisolon de resultaten verbeterde. De recente epidemiologische studie van de onderzoekers toonde aan dat 66% van de patiënten die tussen 2003 en 2008 werden opgenomen met een AECOPD en respiratoire insufficiëntie werden behandeld met >240 mg/dag methylprednisolon, een dosis die steroïde-gerelateerde bijwerkingen verhoogt. De onderzoekers veronderstellen dat er een stapsgewijze toename is van de steroïderesistentie bij COPD

Steroïden onderdrukken ontstekingen door ontstekingsremmende genen te induceren, zoals de fosfatasefamilie met dubbele specificiteit (DUSP), waaronder DUSP1. DUSP1 remt inflammatoire cytokines door fosfaten te verwijderen uit p38 en c-Jun N-terminale kinase (JNK) mitogeen-geactiveerde eiwitkinasen, waardoor ze worden uitgeschakeld. Voorlopige gegevens tonen aan dat DUSP1 is verlaagd in alveolaire macrofagen van COPD-patiënten, wat de centrale hypothese suggereert dat steroïderesistentie is verhoogd bij AECOPD's met respiratoire insufficiëntie als gevolg van verminderde glucocorticoïde-gemedieerde inductie van DUSP1. Om deze hypothese aan te pakken, zullen de onderzoekers 23 AECOPD-patiënten met respiratoire insufficiëntie en 23 gematchte stabiele COPD-proefpersonen injecteren met 60 mg methylprednisolon om: 1) de aanwezigheid van corticosteroïdresistentie in AECOPD's vast te stellen, 2) de rol van DUSP1 vast te stellen, en 3) onderzoeken alternatieve mechanismen die resistentie tegen steroïden stimuleren. Het doel van de AECOPD-resistentiestudie is om doelen te identificeren die verband houden met steroïderesistentie bij AECOPD's met respiratoire insufficiëntie om de weg vrij te maken voor nieuwe behandelingen op basis van nieuwe mechanismen.