Steroidooporność w zaostrzeniach POChP z niewydolnością oddechową

Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) to choroba płuc wywołana dymem papierosowym, która dotyka miliony ludzi w Stanach Zjednoczonych i na całym świecie. POChP jest trzecią najczęstszą przyczyną zgonów, co czyni ją jednym z najważniejszych problemów zdrowia publicznego. Co być może najważniejsze, POChP zamyka wiele osób w domach, przywiązuje ich do linii tlenowych i niszczy ich niezależność. Podobnie jak w przypadku wielu chorób o przewlekłym zapaleniu, przebieg POChP jest zaburzony przez okresowe zaostrzenia choroby, które wymagają bardziej intensywnego leczenia. W POChP zaostrzenia choroby nazywane są ostrymi zaostrzeniami POChP (AECOPD). AECOPD charakteryzują się nasiloną dusznością, świszczącym oddechem lub kaszlem, co prowadzi do pilnego, a czasem nagłego, leczenia wziewnymi lekami rozszerzającymi oskrzela, antybiotykami i steroidami. AECOPD mogą być katastrofalne dla wielu osób, ponieważ pogarszają jakość życia i czynność płuc, często prowadzą do hospitalizacji i zwiększają ryzyko zgonu. Na przykład śmiertelność może osiągnąć 25-30%, gdy pacjenci z POChP są przyjmowani na oddział intensywnej terapii z niewydolnością oddechową (tj. wymagające wsparcia respiratora). W związku z tym nasze badania koncentrują się na poprawie wyników u najciężej chorych pacjentów przyjmowanych do szpitala z AECOPD.

Doustne lub dożylne steroidy (glukokortykoidy) są podstawą leczenia od ponad 40 lat, ale praktycznie nie przeprowadzono badań w celu określenia optymalnej terapii dla najciężej chorych pacjentów przyjmowanych na oddział intensywnej terapii. Wyniki nielicznych badań klinicznych sugerują, że u tych pacjentów w stanie krytycznym wzrasta oporność na steroidy i że wielu lekarzy stosuje zbyt małą lub zbyt dużą dawkę steroidów. Na przykład pacjenci hospitalizowani z powodu AECOPD (bez niewydolności oddechowej) są skutecznie leczeni sterydami (takimi jak prednizon) w dawkach zaledwie 40 mg/dobę. Natomiast dwa ostatnie badania kliniczne wykazały, że ~80 mg/dobę prednizonu było nieskuteczne u pacjentów z AECOPD hospitalizowanych z powodu niewydolności oddechowej (tych, którzy wymagają wspomagania wentylacji), podczas gdy w drugim badaniu ~160 mg/dobę metyloprednizolonu poprawiło wyniki. Ostatnie badanie epidemiologiczne przeprowadzone przez badaczy wykazało, że 66% pacjentów przyjętych z AECOPD i niewydolnością oddechową w latach 2003-2008 było leczonych >240 mg/dobę metyloprednizolonu, dawki, która zwiększa działania niepożądane związane ze steroidami. Badacze stawiają hipotezę, że w przypadku POChP dochodzi do stopniowego wzrostu oporności na steroidy

Sterydy hamują stany zapalne poprzez indukcję genów przeciwzapalnych, takich jak rodzina fosfatazy o podwójnej specyficzności (DUSP), w tym DUSP1. DUSP1 hamuje cytokiny zapalne poprzez usuwanie fosforanów z p38 i c-Jun N-końcowej kinazy (JNK) kinaz białkowych aktywowanych mitogenem, co je wyłącza. Wstępne dane pokazują, że DUSP1 zmniejsza się w makrofagach pęcherzyków płucnych od pacjentów z POChP, co sugeruje centralną hipotezę, że oporność na steroidy jest zwiększona w AECOPD z niewydolnością oddechową z powodu upośledzonej indukcji DUSP1 za pośrednictwem glukokortykoidów. Aby odnieść się do tej hipotezy, badacze wstrzykną 23 pacjentom z AECOPD z niewydolnością oddechową i 23 stabilnym pacjentom z POChP 60 mg metyloprednizolonu w celu: 1) określenia obecności oporności na kortykosteroidy w AECOPD, 2) określenia roli DUSP1 oraz 3) zbadania alternatywne mechanizmy napędzające oporność na steroidy. Celem badania oporności na AECOPD jest identyfikacja celów związanych z opornością na steroidy w AECOPD z niewydolnością oddechową, aby utorować drogę nowym metodom leczenia opartym na nowatorskich mechanizmach.