Rezistence na steroidy během exacerbací CHOPN s respiračním selháním

Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) je onemocnění plic způsobené cigaretovým kouřem, které postihuje miliony lidí ve Spojených státech a na celém světě. CHOPN je 3. nejčastější příčinou úmrtí, což z ní činí jeden z našich nejdůležitějších problémů veřejného zdraví. Snad nejdůležitější je, že CHOPN omezuje mnoho lidí v jejich domovech, připoutá je k přívodu kyslíku a ničí jejich nezávislost. Stejně jako mnoho chronických zánětlivých onemocnění je průběh CHOPN poznamenán intermitentními vzplanutími onemocnění, které vyžadují intenzivnější léčbu. U CHOPN se vzplanutí onemocnění nazývá akutní exacerbace CHOPN (AECOPD). AECHOPD se vyznačují zvýšenou dušností, sípáním nebo kašlem, které vedou k urgentní a někdy urgentní léčbě inhalačními bronchodilatátory, antibiotiky a steroidy. AECHOPD mohou být pro mnohé zničující, protože zhoršují kvalitu života a plicní funkce, často vedou k hospitalizaci a zvyšují riziko úmrtí. Například úmrtnost může dosáhnout 25–30 %, když jsou pacienti s CHOPN přijati na jednotku intenzivní péče s respiračním selháním (tj. potřebují podporu ventilátoru). V souladu s tím se náš výzkum zaměřuje na zlepšení výsledků u nejnemocnějších pacientů přijatých do nemocnice s AECHOCHP.

Orální nebo intravenózní steroidy (glukokortikoidy) jsou základem léčby již více než 40 let, ale prakticky nebyl proveden žádný výzkum, který by určil optimální terapii pro nejnemocnější pacienty, kteří jsou přijati na jednotku intenzivní péče. Výsledky několika málo klinických studií naznačují, že u těchto kriticky nemocných pacientů je zvýšená rezistence na steroidy a že mnoho lékařů dávkuje steroidy pod nebo nadměrně. Například pacienti hospitalizovaní s AECHOCHP (bez respiračního selhání) jsou účinně léčeni steroidy (jako je prednison) v dávce 40 mg/den. Naproti tomu dvě nedávné klinické studie ukázaly, že ~80 mg/den prednisonu bylo neúčinné u pacientů s AECHOCHP hospitalizovaných s respiračním selháním (ti, kteří vyžadují ventilační podporu), zatímco ve druhé studii ~160 mg/den methylprednisolonu zlepšilo výsledky. Nedávná epidemiologická studie výzkumníků ukázala, že 66 % pacientů přijatých s AECHOCHP a respiračním selháním v letech 2003-2008 bylo léčeno >240 mg/den methylprednisolonu, což je dávka, která zvyšuje nežádoucí účinky související se steroidy. Vyšetřovatelé předpokládají, že u CHOPN dochází k postupnému zvyšování rezistence na steroidy

Steroidy potlačují zánět indukcí protizánětlivých genů, jako je rodina fosfatázy s duální specificitou (DUSP) – včetně DUSP1. DUSP1 inhibuje zánětlivé cytokiny odstraněním fosfátů z p38 a mitogenem aktivovaných proteinkináz c-Jun N-terminální kinázou (JNK), což je vypíná. Předběžné údaje ukazují, že DUSP1 je snížen v alveolárních makrofázích pacientů s CHOPN, což naznačuje ústřední hypotézu, že rezistence na steroidy je zvýšena u AECHOPD s respiračním selháním v důsledku zhoršené indukce DUSP1 zprostředkované glukokortikoidy. Aby se vyřešila tato hypotéza, vyšetřovatelé vstříknou 23 pacientům s AECHOPN s respiračním selháním a 23 odpovídajícím stabilním pacientům s CHOPN 60 mg methylprednisolonu, aby: 1) určili přítomnost kortikosteroidní rezistence u AECHOPD, 2) určili roli DUSP1 a 3) vyšetřili alternativní mechanismy pohánějící rezistenci na steroidy. Cílem studie The AECOPD Resistance Study je identifikovat cíle spojené s rezistencí na steroidy u AECHOPD s respiračním selháním, aby se otevřela cesta pro nové způsoby léčby založené na nových mechanismech.