伴有呼吸衰竭的 COPD 加重期间的类固醇耐药

慢性阻塞性肺病 (COPD) 是一种由香烟烟雾引起的肺部疾病，影响着美国和全世界数百万人。 慢性阻塞性肺病是第三大死因，使其成为我们最重要的公共卫生问题之一。 也许最重要的是，慢性阻塞性肺病将许多人限制在家中，将他们拴在氧气管线上，并破坏了他们的独立性。 与许多慢性炎症疾病一样，COPD 的病程受到间歇性疾病发作的影响，需要更强化的治疗。 在 COPD 中，疾病发作称为 COPD 急性加重 (AECOPD)。 AECOPD 的特征是呼吸急促、喘息或咳嗽加剧，导致紧急，有时是急诊，需要吸入支气管扩张剂、抗生素和类固醇进行治疗。 AECOPD 对许多人来说可能是毁灭性的，因为它们会恶化生活质量和肺功能，经常导致住院，并增加死亡风险。 例如，当 COPD 患者因呼吸衰竭（即 需要呼吸机支持）。 因此，我们的研究重点是改善因 AECOPD 入院的病情最严重的患者的预后。

40 多年来，口服或静脉注射类固醇（糖皮质激素）一直是主要的治疗方法，但几乎没有研究确定对入住重症监护病房的病情最严重的患者的最佳治疗方法。 少数临床研究的结果表明，这些危重病人的类固醇耐药性增加，许多医生的类固醇剂量不足或过量。 例如，因 AECOPD（无呼吸衰竭）住院的患者使用低至 40 毫克/天的类固醇（如泼尼松）进行有效治疗。 相比之下，最近的两项临床研究表明，约 80 毫克/天的泼尼松对因呼吸衰竭住院的 AECOPD 患者（需要通气支持的患者）无效，而在第二项研究中，约 160 毫克/天的甲基泼尼松龙改善了预后。 研究人员最近的流行病学研究表明，在 2003 年至 2008 年间，66% 因 AECOPD 和呼吸衰竭入院的患者接受了 > 240 毫克/天的甲泼尼龙治疗，该剂量会增加类固醇相关的副作用。 研究人员假设，COPD 患者的类固醇耐药性会逐步增加

类固醇通过诱导抗炎基因来抑制炎症，例如双特异性磷酸酶 (DUSP) 家族 - 包括 DUSP1。 DUSP1 通过从 p38 和 c-Jun 氨基末端激酶 (JNK) 丝裂原活化蛋白激酶中去除磷酸盐来抑制炎性细胞因子，从而关闭它们。 初步数据显示，COPD 患者肺泡巨噬细胞中的 DUSP1 减少，这表明核心假设是，由于糖皮质激素介导的 DUSP1 诱导受损，伴有呼吸衰竭的 AECOPD 类固醇耐药性增加。 为了解决这一假设，研究人员将向 23 名患有呼吸衰竭的 AECOPD 患者和 23 名匹配的稳定 COPD 受试者注射 60 毫克甲泼尼龙，以：1) 确定 AECOPD 中是否存在皮质类固醇耐药性，2) 确定 DUSP1 的作用，以及 3) 检查驱动类固醇耐药的替代机制。 AECOPD 耐药性研究的目标是确定与伴有呼吸衰竭的 AECOPD 类固醇耐药性相关的靶点，从而为基于新机制的新疗法铺平道路。