Résistance aux stéroïdes pendant les exacerbations de MPOC avec insuffisance respiratoire

La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) est une maladie pulmonaire induite par la fumée de cigarette qui affecte des millions de personnes aux États-Unis et dans le monde. La MPOC est la 3e cause de décès, ce qui en fait l'un de nos problèmes de santé publique les plus importants. Peut-être plus important encore, la MPOC confine de nombreuses personnes à leur domicile, les attache à des conduites d'oxygène et détruit leur indépendance. Comme de nombreuses maladies inflammatoires chroniques, l'évolution de la MPOC est marquée par des poussées intermittentes de la maladie qui nécessitent un traitement plus intensif. Dans la MPOC, les poussées de la maladie sont appelées exacerbations aiguës de la MPOC (EAMPOC). Les EAMPOC se caractérisent par un essoufflement accru, une respiration sifflante ou une toux qui conduisent à un traitement urgent, et parfois émergent, avec des bronchodilatateurs inhalés, des antibiotiques et des stéroïdes. Les EAMPOC peuvent être dévastatrices pour beaucoup car elles détériorent la qualité de vie et la fonction pulmonaire, conduisent fréquemment à une hospitalisation et augmentent le risque de décès. Par exemple, le taux de mortalité peut atteindre 25 à 30 % lorsque les patients atteints de MPOC sont admis à l'unité de soins intensifs avec une insuffisance respiratoire (c.-à-d. nécessitant une assistance respiratoire). Par conséquent, notre recherche se concentre sur l'amélioration des résultats chez les patients les plus malades admis à l'hôpital avec une EABPCO.

Les stéroïdes oraux ou intraveineux (glucocorticoïdes) sont le pilier du traitement depuis plus de 40 ans, mais pratiquement aucune recherche n'a été effectuée pour déterminer la thérapie optimale pour les patients les plus malades qui sont admis à l'unité de soins intensifs. Les résultats des quelques études cliniques suggèrent que la résistance aux stéroïdes est accrue chez ces patients gravement malades et que de nombreux médecins sous-dosent ou surdosent les stéroïdes. Par exemple, les patients hospitalisés avec une EABPCO (sans insuffisance respiratoire) sont traités efficacement avec des stéroïdes (comme la prednisone) dosés aussi bas que 40 mg/jour. En revanche, deux études cliniques récentes ont montré qu'environ 80 mg/jour de prednisone étaient inefficaces pour les patients atteints d'EAMPOC hospitalisés pour insuffisance respiratoire (ceux qui ont besoin d'une assistance ventilatoire), tandis que dans une seconde étude, environ 160 mg/jour de méthylprednisolone amélioraient les résultats. L'étude épidémiologique récente des investigateurs a montré que 66 % des patients admis avec une EABPCO et une insuffisance respiratoire entre 2003 et 2008 ont été traités avec > 240 mg/jour de méthylprednisolone, une dose qui augmente les effets secondaires liés aux stéroïdes. Les chercheurs émettent l'hypothèse qu'il y a une augmentation progressive de la résistance aux stéroïdes avec la MPOC

Les stéroïdes suppriment l'inflammation en induisant des gènes anti-inflammatoires, tels que la famille des phosphatases à double spécificité (DUSP), y compris DUSP1. DUSP1 inhibe les cytokines inflammatoires en éliminant les phosphates des protéines kinases activées par les mitogènes p38 et c-Jun N-terminal kinase (JNK), ce qui les désactive. Les données préliminaires montrent que le DUSP1 est diminué dans les macrophages alvéolaires des patients atteints de MPOC, ce qui suggère l'hypothèse centrale selon laquelle la résistance aux stéroïdes est augmentée dans les EAMPOC présentant une insuffisance respiratoire en raison d'une induction altérée du DUSP1 médiée par les glucocorticoïdes. Pour répondre à cette hypothèse, les enquêteurs injecteront 60 mg de méthylprednisolone à 23 patients atteints d'EABPCO souffrant d'insuffisance respiratoire et à 23 sujets BPCO stables appariés pour : 1) déterminer la présence d'une résistance aux corticostéroïdes dans les EABPCO, 2) déterminer le rôle du DUSP1 et 3) examiner mécanismes alternatifs favorisant la résistance aux stéroïdes. L'objectif de l'étude sur la résistance à l'ABPCO est d'identifier les cibles associées à la résistance aux stéroïdes chez les ABPCO souffrant d'insuffisance respiratoire afin d'ouvrir la voie à de nouveaux traitements basés sur de nouveaux mécanismes.