Steroidiresistenssi keuhkoahtaumatautien pahenemisvaiheiden aikana ja hengitysvaje

Krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD) on tupakansavun aiheuttama keuhkosairaus, joka vaikuttaa miljooniin ihmisiin Yhdysvalloissa ja maailmanlaajuisesti. COPD on kolmanneksi yleisin kuolinsyy, joten se on yksi tärkeimmistä kansanterveysongelmistamme. Ehkä tärkeintä on se, että keuhkoahtaumatauti sulkee monet ihmiset koteihinsa, kytkee heidät happijohtoihin ja tuhoaa heidän itsenäisyytensä. Kuten monet krooniset tulehdussairaudet, keuhkoahtaumataudin kulkua häiritsevät ajoittaiset taudin leimahdukset, jotka vaativat tehostettua hoitoa. Keuhkoahtaumataudissa taudin pahenemista kutsutaan keuhkoahtaumatautien akuuteiksi pahenemisvaiheiksi (AECOPD). AECOPD:ille on ominaista lisääntynyt hengenahdistus, hengityksen vinkuminen tai yskä, joka johtaa kiireelliseen ja joskus välittömään hoitoon inhaloitavilla bronkodilaattoreilla, antibiooteilla ja steroideilla. AECOPD:t voivat olla tuhoisia monille, koska ne heikentävät elämänlaatua ja keuhkojen toimintaa, johtavat usein sairaalahoitoon ja lisäävät kuolemanriskiä. Esimerkiksi kuolleisuus voi nousta 25-30 %:iin, kun keuhkoahtaumatautipotilaita viedään teho-osastolle hengitysvajauksen (ts. tarvitsevat hengityslaitteen tukea). Tästä syystä tutkimuksemme keskittyy parantamaan tuloksia sairaimmilla potilailla, jotka joutuvat sairaalaan AECOPD:llä.

Suun kautta tai suonensisäisesti annettavat steroidit (glukokortikoidit) ovat olleet hoidon kulmakivi yli 40 vuoden ajan, mutta käytännöllisesti katsoen ei ole tehty tutkimusta optimaalisen hoidon määrittämiseksi teho-osastolle joutuville sairaimmille potilaille. Muutamien kliinisten tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että steroidiresistenssi on lisääntynyt näillä kriittisesti sairailla potilailla ja että monet lääkärit ali- tai yliannostavat steroideja. Esimerkiksi potilaita, jotka joutuvat sairaalaan AECOPD:n takia (ilman hengitysvajausta), hoidetaan tehokkaasti steroideilla (kuten prednisonilla), joiden annos on niinkin alhainen kuin 40 mg/vrk. Sitä vastoin kaksi äskettäistä kliinistä tutkimusta osoittivat, että noin 80 mg/vrk prednisonia oli tehoton AECOPD-potilaille, jotka joutuivat sairaalaan hengitysvajauksen vuoksi (ne, jotka tarvitsevat hengitystukea), kun taas toisessa tutkimuksessa ~160 mg/vrk metyyliprednisolonia paransi tuloksia. Tutkijoiden äskettäinen epidemiologinen tutkimus osoitti, että 66 prosenttia potilaista, joilla oli AECOPD ja hengitysvajaus vuosina 2003-2008, hoidettiin > 240 mg/vrk metyyliprednisolonia, annoksella, joka lisää steroideihin liittyviä sivuvaikutuksia. Tutkijat olettavat, että COPD:n yhteydessä steroidiresistenssi lisääntyy asteittain

Steroidit estävät tulehdusta indusoimalla anti-inflammatorisia geenejä, kuten dual-specificity phosphatase (DUSP) -perheen - mukaan lukien DUSP1. DUSP1 estää tulehduksellisia sytokiineja poistamalla fosfaatteja p38- ja c-Jun N-terminaalisen kinaasin (JNK) mitogeenin aktivoimista proteiinikinaaseista, mikä sammuttaa ne. Alustavat tiedot osoittavat, että DUSP1 on vähentynyt keuhkoahtaumatautipotilaiden alveolaarisissa makrofageissa, mikä viittaa keskeiseen hypoteesiin, jonka mukaan steroidiresistenssi lisääntyy AECOPD:issä, joilla on hengitysvajaus DUSP1:n heikentyneen glukokortikoidivälitteisen induktion vuoksi. Tämän hypoteesin ratkaisemiseksi tutkijat ruiskuttavat 23 AECOPD-potilaalle, joilla on hengitysvajaus, ja 23 vastaavalle vakaalle COPD-potilaalle 60 mg metyyliprednisolonia: 1) määrittääkseen kortikosteroidiresistenssin esiintymisen AECOPD:ssä, 2) määrittääkseen DUSP1:n roolin ja 3) tutkiakseen. vaihtoehtoiset mekanismit, jotka lisäävät steroidiresistenssiä. AECOPD-resistenssitutkimuksen tavoitteena on tunnistaa steroidiresistenssiin liittyvät kohteet AECOPD-potilailla, joilla on hengitysvajaus, jotta voidaan valmistaa uusia, uusiin mekanismeihin perustuvia hoitoja.