Стероидорезистентность при обострении ХОБЛ с дыхательной недостаточностью

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — это вызванное сигаретным дымом заболевание легких, которым страдают миллионы людей в Соединенных Штатах и ​​во всем мире. ХОБЛ является третьей по значимости причиной смерти, что делает ее одной из самых важных проблем общественного здравоохранения. Возможно, наиболее важно то, что ХОБЛ ограничивает многих людей в их домах, привязывает их к кислородным линиям и разрушает их независимость. Как и многие заболевания с хроническим воспалением, течение ХОБЛ омрачено периодическими вспышками заболевания, которые требуют более интенсивного лечения. Вспышки заболевания при ХОБЛ называются острыми обострениями ХОБЛ (ОХОБЛ). AECOPD характеризуется повышенной одышкой, хрипами или кашлем, что требует срочного, а иногда и неотложного лечения ингаляционными бронхолитиками, антибиотиками и стероидами. AECOPD может быть разрушительным для многих, потому что они ухудшают качество жизни и функцию легких, часто приводят к госпитализации и повышают риск смерти. Например, смертность может достигать 25-30% при поступлении больных ХОБЛ в отделение реанимации с дыхательной недостаточностью (т.е. нуждаются в поддержке ИВЛ). Соответственно, наше исследование направлено на улучшение исходов у самых тяжелых пациентов, госпитализированных с обострением ХОБЛ.

Пероральные или внутривенные стероиды (глюкокортикоиды) были основой лечения более 40 лет, но практически не проводилось исследований для определения оптимальной терапии наиболее тяжелых пациентов, поступающих в отделение интенсивной терапии. Результаты нескольких клинических исследований позволяют предположить, что у этих пациентов в критическом состоянии повышена резистентность к стероидам, и что многие врачи назначают недостаточные или избыточные дозы стероидов. Например, пациентов, госпитализированных с обострением ХОБЛ (без дыхательной недостаточности), эффективно лечат стероидами (такими как преднизолон) в дозе всего 40 мг/день. Напротив, два недавних клинических исследования показали, что преднизон в дозе ~80 мг/день был неэффективен для пациентов с обострением ХОБЛ, госпитализированных с дыхательной недостаточностью (тех, кому требуется искусственная вентиляция легких), в то время как во втором исследовании прием метилпреднизолона в дозе ~160 мг/день улучшал исходы. Недавнее эпидемиологическое исследование исследователей показало, что 66% пациентов, госпитализированных с обострением ХОБЛ и дыхательной недостаточностью в период с 2003 по 2008 год, принимали >240 мг/день метилпреднизолона, доза, которая увеличивает побочные эффекты, связанные со стероидами. Исследователи предполагают, что при ХОБЛ происходит ступенчатое повышение резистентности к стероидам.

Стероиды подавляют воспаление, индуцируя противовоспалительные гены, такие как семейство фосфатаз двойной специфичности (DUSP), включая DUSP1. DUSP1 ингибирует воспалительные цитокины, удаляя фосфаты из p38 и c-Jun N-концевой киназы (JNK) митоген-активируемых протеинкиназ, что отключает их. Предварительные данные показывают, что DUSP1 снижается в альвеолярных макрофагах у пациентов с ХОБЛ, что подтверждает основную гипотезу о том, что резистентность к стероидам повышается при остром ХОБЛ с дыхательной недостаточностью из-за нарушения индукции DUSP1, опосредованной глюкокортикоидами. Чтобы проверить эту гипотезу, исследователи введут 23 пациентам с обострением ХОБЛ с дыхательной недостаточностью и 23 пациентам со стабильной ХОБЛ 60 мг метилпреднизолона, чтобы: 1) определить наличие резистентности к кортикостероидам при обострениях ХОБЛ, 2) определить роль DUSP1 и 3) изучить альтернативные механизмы, вызывающие резистентность к стероидам. Целью исследования устойчивости к ХОБЛ является определение целей, связанных с резистентностью к стероидам при обострении ХОБЛ с дыхательной недостаточностью, чтобы проложить путь к новым методам лечения, основанным на новых механизмах.