Resistencia a los esteroides durante las exacerbaciones de la EPOC con insuficiencia respiratoria

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una enfermedad de los pulmones inducida por el humo del cigarrillo que afecta a millones de personas en los Estados Unidos y en todo el mundo. La EPOC es la tercera causa principal de muerte, lo que la convierte en uno de nuestros problemas de salud pública más importantes. Quizás lo más importante es que la EPOC confina a muchas personas en sus hogares, las ata a líneas de oxígeno y destruye su independencia. Como muchas enfermedades de inflamación crónica, el curso de la EPOC se ve empañado por brotes intermitentes de la enfermedad que necesitan un tratamiento más intensivo. En la EPOC, los brotes de la enfermedad se denominan exacerbaciones agudas de la EPOC (AEPOC). Los AECOPD se caracterizan por un aumento de la dificultad para respirar, sibilancias o tos que conducen a un tratamiento urgente, ya veces emergente, con broncodilatadores inhalados, antibióticos y esteroides. Los AECOPD pueden ser devastadores para muchas personas porque empeoran la calidad de vida y la función pulmonar, con frecuencia conducen a la hospitalización y aumentan el riesgo de muerte. Por ejemplo, la tasa de mortalidad puede llegar al 25-30 % cuando los pacientes con EPOC ingresan en la unidad de cuidados intensivos con insuficiencia respiratoria (es decir, que necesitan asistencia ventilatoria). Por ello, nuestra investigación se centra en mejorar los resultados de los pacientes más enfermos ingresados ​​en el hospital con una EAEPOC.

Los esteroides orales o intravenosos (glucocorticoides) han sido el pilar del tratamiento durante más de 40 años, pero prácticamente no se han realizado investigaciones para determinar la terapia óptima para los pacientes más enfermos que ingresan en la unidad de cuidados intensivos. Los resultados de los pocos estudios clínicos sugieren que la resistencia a los esteroides aumenta en estos pacientes en estado crítico y que muchos médicos administran una dosis excesiva o insuficiente de esteroides. Por ejemplo, los pacientes hospitalizados con AEPOC (sin insuficiencia respiratoria) se tratan eficazmente con esteroides (como la prednisona) en dosis tan bajas como 40 mg/día. Por el contrario, dos estudios clínicos recientes mostraron que ~80 mg/día de prednisona no eran efectivos para los pacientes con AEPOC hospitalizados con insuficiencia respiratoria (aquellos que requieren soporte ventilatorio), mientras que en un segundo estudio ~160 mg/día de metilprednisolona mejoraron los resultados. El estudio epidemiológico reciente de los investigadores mostró que el 66 % de los pacientes ingresados ​​con AEPOC e insuficiencia respiratoria entre 2003 y 2008 fueron tratados con >240 mg/día de metilprednisolona, ​​una dosis que aumenta los efectos secundarios relacionados con los esteroides. Los investigadores plantean la hipótesis de que hay un aumento gradual en la resistencia a los esteroides con la EPOC.

Los esteroides suprimen la inflamación al inducir genes antiinflamatorios, como la familia de la fosfatasa de doble especificidad (DUSP), incluida la DUSP1. DUSP1 inhibe las citoquinas inflamatorias al eliminar los fosfatos de las proteínas quinasas activadas por mitógeno de la quinasa N-terminal (JNK) p38 y c-Jun, lo que las desactiva. Los datos preliminares muestran que la DUSP1 está disminuida en los macrófagos alveolares de pacientes con EPOC, lo que sugiere la hipótesis central de que la resistencia a los esteroides aumenta en los EAEPOC con insuficiencia respiratoria debido a la alteración de la inducción de DUSP1 mediada por glucocorticoides. Para abordar esta hipótesis, los investigadores inyectarán 60 mg de metilprednisolona a 23 pacientes con AEPOC con insuficiencia respiratoria y a 23 sujetos con EPOC estable emparejados para: 1) determinar la presencia de resistencia a los corticosteroides en los AEPOC, 2) determinar el papel de DUSP1 y 3) examinar mecanismos alternativos que impulsan la resistencia a los esteroides. El objetivo del Estudio de resistencia a AECOPD es identificar objetivos asociados con la resistencia a los esteroides en AECOPD con insuficiencia respiratoria para allanar el camino para nuevos tratamientos basados ​​en mecanismos novedosos.