Steroidresistens under KOL-exacerbationer med andningssvikt

Kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) är en cigarettrök-inducerad sjukdom i lungorna som drabbar miljontals människor i USA och över hela världen. KOL är den tredje vanligaste dödsorsaken, vilket gör det till ett av våra viktigaste folkhälsoproblem. Kanske viktigast av allt, KOL begränsar många människor till sina hem, binder dem till syreledningar och förstör deras oberoende. Liksom många sjukdomar med kronisk inflammation, försämras förloppet av KOL av intermittenta sjukdomsutbrott som behöver mer intensiv behandling. Vid KOL kallas sjukdomsutbrott för akuta exacerbationer av KOL (AECOPD). AECOPDs kännetecknas av ökad andnöd, väsande andning eller hosta som leder till akut, och ibland akut, behandling med inhalerade luftrörsvidgare, antibiotika och steroider. AECOPD kan vara förödande för många eftersom de försämrar livskvalitet och lungfunktion, ofta leder till sjukhusvistelse och ökar risken för dödsfall. Till exempel kan dödligheten nå 25-30 % när KOL-patienter läggs in på intensivvårdsavdelningen med andningssvikt (dvs. behöver ventilatorstöd). Följaktligen är vår forskning inriktad på att förbättra resultaten hos de sjukaste patienterna som lagts in på sjukhuset med en AECOPD.

Orala eller intravenösa steroider (glukokortikoider) har varit stöttepelaren i behandlingen i över 40 år, men praktiskt taget ingen forskning har gjorts för att fastställa den optimala behandlingen för de sjukaste patienterna som läggs in på intensivvårdsavdelningen. Resultat från de få kliniska studierna tyder på att steroidresistens ökar hos dessa kritiskt sjuka patienter och att många läkare under- eller överdoserar steroider. Till exempel behandlas patienter på sjukhus med en AECOPD (utan andningssvikt) effektivt med steroider (som prednison) doserade så lågt som 40 mg/dag. Däremot visade två nyare kliniska studier att ~80mg/dag av prednison var ineffektivt för AECOPD-patienter på sjukhus med andningssvikt (de som behöver andningsstöd), medan i en andra studie ~160mg/dag av metylprednisolon förbättrade resultaten. Utredarnas senaste epidemiologiska studie visade att 66 % av patienterna som lades in med en AECOPD och andningssvikt mellan 2003-2008 behandlades med >240 mg/dag av metylprednisolon, en dos som ökar steroidrelaterade biverkningar. Utredarna antar att det finns en stegvis ökning av steroidresistens med KOL

Steroider undertrycker inflammation genom att inducera antiinflammatoriska gener, såsom familjen dual-specificity phosphatase (DUSP) - inklusive DUSP1. DUSP1 hämmar inflammatoriska cytokiner genom att ta bort fosfater från p38 och c-Jun N-terminal kinas (JNK) mitogenaktiverade proteinkinaser, vilket stänger av dem. Preliminära data visar att DUSP1 minskar i alveolära makrofager från KOL-patienter, vilket tyder på den centrala hypotesen att steroidresistens ökar i AECOPD med andningssvikt på grund av nedsatt glukokortikoidmedierad induktion av DUSP1. För att ta itu med denna hypotes kommer utredarna att injicera 23 AECOPD-patienter med andningssvikt och 23 matchade stabila KOL-patienter med 60 mg metylprednisolon för att: 1) fastställa förekomsten av kortikosteroidresistens i AECOPD, 2) bestämma rollen för DUSP1 och 3) undersöka alternativa mekanismer som driver steroidresistens. Målet med The AECOPD Resistance Study är att identifiera mål associerade med steroidresistens hos AECOPDs med andningssvikt för att bana väg för nya behandlingar baserade på nya mekanismer.