Steroidresistens under KOL-eksacerbationer med respirationssvigt

Kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) er en cigaretrøg-induceret lungesygdom, der påvirker millioner af mennesker i USA og på verdensplan. KOL er den tredje hyppigste dødsårsag, hvilket gør det til et af vores vigtigste folkesundhedsproblemer. Måske vigtigst af alt, KOL begrænser mange mennesker til deres hjem, binder dem til iltledninger og ødelægger deres uafhængighed. Ligesom mange sygdomme med kronisk betændelse er forløbet af KOL præget af intermitterende sygdomsudbrud, der kræver mere intensiv behandling. Ved KOL kaldes sygdomsudbrud for akutte eksacerbationer af KOL (AECOPD'er). AECOPD'er er kendetegnet ved øget åndenød, hvæsende vejrtrækning eller hoste, der fører til presserende, og nogle gange akut, behandling med inhalerede bronkodilatatorer, antibiotika og steroider. AECOPD'er kan være ødelæggende for mange, fordi de forværrer livskvaliteten og lungefunktionen, fører ofte til hospitalsindlæggelse og øger risikoen for død. For eksempel kan dødsraten nå 25-30 %, når KOL-patienter indlægges på intensivafdelingen med respirationssvigt (dvs. har brug for ventilatorstøtte). Derfor er vores forskning fokuseret på at forbedre resultaterne hos de sygeste patienter, der er indlagt på hospitalet med en AECOPD.

Orale eller intravenøse steroider (glukokortikoider) har været grundpillen i behandlingen i over 40 år, men der er stort set ikke forsket i den optimale behandling for de sygeste patienter, der er indlagt på intensivafdelingen. Resultater fra de få kliniske undersøgelser tyder på, at steroidresistens er øget hos disse kritisk syge patienter, og at mange læger under- eller overdosis steroider. For eksempel behandles patienter indlagt med en AECOPD (uden respirationssvigt) effektivt med steroider (såsom prednison) doseret så lavt som 40 mg/dag. I modsætning hertil viste to nyere kliniske undersøgelser, at ~80 mg/dag af prednison var ineffektivt for AECOPD-patienter indlagt med respirationssvigt (dem, der har brug for ventilatorstøtte), mens ~160 mg/dag af methylprednisolon i en anden undersøgelse forbedrede resultaterne. Efterforskernes seneste epidemiologiske undersøgelse viste, at 66 % af patienterne indlagt med en AECOPD og respirationssvigt mellem 2003-2008 blev behandlet med >240 mg/dag af methylprednisolon, en dosis, der øger steroid-relaterede bivirkninger. Efterforskerne antager, at der er en trinvis stigning i steroidresistens med KOL

Steroider undertrykker inflammation ved at inducere anti-inflammatoriske gener, såsom dual-specificity phosphatase (DUSP) familien - inklusive DUSP1. DUSP1 hæmmer inflammatoriske cytokiner ved at fjerne fosfater fra p38 og c-Jun N-terminal kinase (JNK) mitogenaktiverede proteinkinaser, hvilket slår dem fra. Foreløbige data viser, at DUSP1 er nedsat i alveolære makrofager fra KOL-patienter, hvilket tyder på den centrale hypotese, at steroidresistens er øget i AECOPD'er med respirationssvigt på grund af svækket glukokortikoid-medieret induktion af DUSP1. For at adressere denne hypotese vil efterforskerne injicere 23 AECOPD-patienter med respirationssvigt og 23 matchede stabile KOL-personer med 60 mg methylprednisolon for at: 1) bestemme tilstedeværelsen af ​​kortikosteroidresistens i AECOPD'er, 2) bestemme DUSP1's rolle og 3) undersøge alternative mekanismer, der driver steroidresistens. Målet med AECOPD Resistance Study er at identificere mål forbundet med steroidresistens i AECOPD'er med respirationssvigt for at bane vejen for nye behandlinger baseret på nye mekanismer.