Resistenza agli steroidi durante le riacutizzazioni della BPCO con insufficienza respiratoria

La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è una malattia dei polmoni indotta dal fumo di sigaretta che colpisce milioni di persone negli Stati Uniti e in tutto il mondo. La BPCO è la terza principale causa di morte, rendendola uno dei nostri più importanti problemi di salute pubblica. Forse la cosa più importante è che la BPCO confina molte persone nelle loro case, le lega alle linee di ossigeno e distrugge la loro indipendenza. Come molte malattie di infiammazione cronica, il decorso della BPCO è segnato da riacutizzazioni intermittenti della malattia che richiedono un trattamento più intensivo. Nella BPCO, le riacutizzazioni della malattia sono chiamate esacerbazioni acute della BPCO (AECOPD). Gli AECOPD sono caratterizzati da una maggiore mancanza di respiro, respiro sibilante o tosse che porta a un trattamento urgente, e talvolta emergente, con broncodilatatori per via inalatoria, antibiotici e steroidi. Gli AECOPD possono essere devastanti per molti perché peggiorano la qualità della vita e la funzione polmonare, spesso portano al ricovero in ospedale e aumentano il rischio di morte. Ad esempio, il tasso di mortalità può raggiungere il 25-30% quando i pazienti con BPCO sono ricoverati nell'unità di terapia intensiva con insufficienza respiratoria (es. necessita di supporto ventilatorio). Di conseguenza, la nostra ricerca si concentra sul miglioramento dei risultati nei pazienti più malati ricoverati in ospedale con un AECOPD.

Gli steroidi orali o per via endovenosa (glucocorticoidi) sono stati il ​​cardine del trattamento per oltre 40 anni, ma praticamente non è stata fatta alcuna ricerca per determinare la terapia ottimale per i pazienti più malati che sono ricoverati nell'unità di terapia intensiva. I risultati dei pochi studi clinici suggeriscono che la resistenza agli steroidi è aumentata in questi pazienti critici e che molti medici sottodosano o sovradosano gli steroidi. Ad esempio, i pazienti ricoverati in ospedale con un AECOPD (senza insufficienza respiratoria) sono trattati efficacemente con steroidi (come il prednisone) dosati a partire da 40 mg/die. Al contrario, due recenti studi clinici hanno mostrato che ~80 mg/die di prednisone erano inefficaci per i pazienti AECOPD ospedalizzati con insufficienza respiratoria (quelli che richiedono supporto ventilatorio), mentre in un secondo studio ~160 mg/die di metilprednisolone hanno migliorato i risultati. Il recente studio epidemiologico dei ricercatori ha mostrato che il 66% dei pazienti ricoverati con AECOPD e insufficienza respiratoria tra il 2003 e il 2008 sono stati trattati con >240 mg/giorno di metilprednisolone, una dose che aumenta gli effetti collaterali correlati agli steroidi. I ricercatori ipotizzano che vi sia un graduale aumento della resistenza agli steroidi con la BPCO

Gli steroidi sopprimono l'infiammazione inducendo geni antinfiammatori, come la famiglia della fosfatasi a doppia specificità (DUSP), incluso DUSP1. DUSP1 inibisce le citochine infiammatorie rimuovendo i fosfati dalle protein chinasi attivate dal mitogeno p38 e c-Jun N-terminal chinasi (JNK), che le disattiva. I dati preliminari mostrano che il DUSP1 è diminuito nei macrofagi alveolari dei pazienti con BPCO, suggerendo l'ipotesi centrale che la resistenza agli steroidi sia aumentata negli AECOPD con insufficienza respiratoria a causa della ridotta induzione del DUSP1 mediata dai glucocorticoidi. Per affrontare questa ipotesi, i ricercatori inietteranno 23 pazienti con AECOPD con insufficienza respiratoria e 23 soggetti con BPCO stabile abbinati con 60 mg di metilprednisolone per: 1) determinare la presenza di resistenza ai corticosteroidi negli AECOPD, 2) determinare il ruolo di DUSP1 e 3) esaminare meccanismi alternativi che guidano la resistenza agli steroidi. L'obiettivo di The AECOPD Resistance Study è identificare i bersagli associati alla resistenza agli steroidi negli AECOPD con insufficienza respiratoria per aprire la strada a nuovi trattamenti basati su nuovi meccanismi.