Resistência a esteroides durante exacerbações de DPOC com insuficiência respiratória

A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) é uma doença dos pulmões induzida pela fumaça do cigarro que afeta milhões de pessoas nos Estados Unidos e no mundo. A DPOC é a 3ª principal causa de morte, tornando-se um dos nossos mais importantes problemas de saúde pública. Talvez o mais importante, a DPOC confina muitas pessoas em suas casas, prende-as a linhas de oxigênio e destrói sua independência. Como muitas doenças de inflamação crônica, o curso da DPOC é prejudicado por surtos intermitentes de doenças que precisam de tratamento mais intensivo. Na DPOC, os surtos da doença são chamados de exacerbações agudas da DPOC (AECOPDs). AECOPDs são caracterizadas por aumento da falta de ar, pieira ou tosse que leva ao tratamento urgente, e às vezes emergente, com broncodilatadores inalados, antibióticos e esteróides. AECOPDs podem ser devastadores para muitos porque pioram a qualidade de vida e a função pulmonar, freqüentemente levam à hospitalização e aumentam o risco de morte. Por exemplo, a taxa de mortalidade pode atingir 25-30% quando os pacientes com DPOC são internados na unidade de terapia intensiva com insuficiência respiratória (ou seja, necessitando de suporte ventilatório). Assim, nossa pesquisa está focada em melhorar os resultados nos pacientes mais doentes internados no hospital com um AECOPD.

Esteróides orais ou intravenosos (glicocorticóides) têm sido a base do tratamento por mais de 40 anos, mas praticamente nenhuma pesquisa foi feita para determinar a terapia ideal para os pacientes mais doentes que são internados na unidade de terapia intensiva. Os resultados dos poucos estudos clínicos sugerem que a resistência aos esteroides é aumentada nesses pacientes gravemente enfermos e que muitos médicos sub- ou superdosagem de esteroides. Por exemplo, pacientes hospitalizados com uma EADPOC (sem insuficiência respiratória) são efetivamente tratados com esteróides (como prednisona) em doses tão baixas quanto 40 mg/dia. Em contraste, dois estudos clínicos recentes mostraram que ~ 80 mg/dia de prednisona foi ineficaz para pacientes com EADPOC hospitalizados com insuficiência respiratória (aqueles que necessitam de suporte ventilatório), enquanto em um segundo estudo ~ 160 mg/dia de metilprednisolona melhoraram os resultados. O recente estudo epidemiológico dos investigadores mostrou que 66% dos pacientes admitidos com uma AECOPD e insuficiência respiratória entre 2003-2008 foram tratados com >240mg/dia de metilprednisolona, ​​uma dose que aumenta os efeitos colaterais relacionados aos esteroides. Os investigadores levantam a hipótese de que há um aumento gradual na resistência aos esteróides na DPOC

Os esteróides suprimem a inflamação induzindo genes anti-inflamatórios, como a família de fosfatase de dupla especificidade (DUSP) - incluindo DUSP1. O DUSP1 inibe as citocinas inflamatórias removendo os fosfatos das proteínas quinases ativadas por mitógeno p38 e c-Jun N-terminal quinase (JNK), que as desativa. Dados preliminares mostram que DUSP1 está diminuído em macrófagos alveolares de pacientes com DPOC, sugerindo a hipótese central de que a resistência a esteróides está aumentada em AECOPDs com insuficiência respiratória devido à indução deficiente de DUSP1 mediada por glicocorticoides. Para abordar esta hipótese, os investigadores irão injetar 60 mg de metilprednisolona em 23 pacientes com DPOC com insuficiência respiratória e 23 com DPOC estável para: 1) determinar a presença de resistência a corticosteróides em DPOC, 2) determinar o papel do DUSP1 e 3) examinar mecanismos alternativos que impulsionam a resistência aos esteroides. O objetivo do Estudo de Resistência AECOPD é identificar alvos associados à resistência a esteróides em AECOPDs com insuficiência respiratória para abrir caminho para novos tratamentos baseados em novos mecanismos.