Steroidresistens under KOLS-eksaserbasjoner med respirasjonssvikt

Kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) er en sigarettrøykindusert sykdom i lungene som rammer millioner av mennesker i USA og over hele verden. KOLS er den tredje ledende dødsårsaken, noe som gjør det til et av våre viktigste folkehelseproblem. Kanskje viktigst av alt, KOLS begrenser mange mennesker til hjemmene deres, binder dem til oksygenlinjer og ødelegger deres uavhengighet. Som mange sykdommer med kronisk betennelse, er forløpet av KOLS skjemmet av periodiske sykdomsutbrudd som trenger mer intensiv behandling. Ved KOLS kalles sykdomsutbrudd for akutte forverringer av KOLS (AECOPD). AECOPD er preget av økt kortpustethet, hvesing eller hoste som fører til akutt, og noen ganger akutt behandling med inhalerte bronkodilatatorer, antibiotika og steroider. AECOPD kan være ødeleggende for mange fordi de forverrer livskvalitet og lungefunksjon, fører ofte til sykehusinnleggelse og øker risikoen for død. For eksempel kan dødsraten nå 25-30 % når KOLS-pasienter legges inn på intensivavdelingen med respirasjonssvikt (dvs. trenger ventilatorstøtte). Derfor er vår forskning fokusert på å forbedre resultatene hos de sykeste pasientene innlagt på sykehus med en AECOPD.

Orale eller intravenøse steroider (glukokortikoider) har vært bærebjelken i behandlingen i over 40 år, men det er praktisk talt ikke gjort forskning for å bestemme den optimale behandlingen for de sykeste pasientene som er innlagt på intensivavdelingen. Resultater fra de få kliniske studiene tyder på at steroidresistens øker hos disse kritisk syke pasientene og at mange leger under- eller overdoserer steroider. For eksempel blir pasienter innlagt på sykehus med en AECOPD (uten respirasjonssvikt) effektivt behandlet med steroider (som prednison) dosert så lavt som 40 mg/dag. I kontrast viste to nyere kliniske studier at ~80 mg/dag med prednison var ineffektivt for AECOPD-pasienter innlagt på sykehus med respirasjonssvikt (de som trenger ventilasjonsstøtte), mens i en andre studie forbedret ~160 mg/dag med metylprednisolon resultatene. Etterforskernes nylige epidemiologiske studie viste at 66 % av pasientene innlagt med AECOPD og respirasjonssvikt mellom 2003-2008 ble behandlet med >240 mg/dag av metylprednisolon, en dose som øker steroidrelaterte bivirkninger. Etterforskerne antar at det er en trinnvis økning i steroidresistens med KOLS

Steroider undertrykker betennelse ved å indusere anti-inflammatoriske gener, slik som dual-specificity phosphatase (DUSP) familien - inkludert DUSP1. DUSP1 hemmer inflammatoriske cytokiner ved å fjerne fosfater fra p38 og c-Jun N-terminal kinase (JNK) mitogenaktiverte proteinkinaser, noe som slår dem av. Foreløpige data viser at DUSP1 er redusert i alveolære makrofager fra KOLS-pasienter, noe som antyder den sentrale hypotesen om at steroidresistens øker hos AECOPDer med respirasjonssvikt på grunn av nedsatt glukokortikoid-mediert induksjon av DUSP1. For å adressere denne hypotesen vil etterforskerne injisere 23 AECOPD-pasienter med respirasjonssvikt og 23 matchede stabile KOLS-pasienter med 60 mg metylprednisolon for å: 1) bestemme tilstedeværelsen av kortikosteroidresistens i AECOPD-er, 2) bestemme rollen til DUSP1, og 3) undersøke alternative mekanismer som driver steroidresistens. Målet med The AECOPD Resistance Study er å identifisere mål assosiert med steroidresistens hos AECOPD-er med respirasjonssvikt for å bane vei for nye behandlinger basert på nye mekanismer.