Ceralasertib (AZD6738) 単独および固形腫瘍患者におけるオラパリブまたはデュルバルマブとの併用

包含基準:

1. 患者は、研究固有の手順または評価を実施する前に、書面によるインフォームドコンセントを提供する必要があります。

2. ARID1A サブグループ (N = 39):

   1. -組織学的に確認された局所進行性または転移性固形腫瘍の悪性腫瘍で、少なくとも1つの以前の全身療法で進行が認められ、以下の腫瘍タイプのいずれかを含む:

      • 明細胞型が優勢な腎細胞がん（コホートA）
      • 尿路上皮がん（コホートB）
      • すべての膵臓がん (コホート C)
      • 明細胞卵巣がんおよび子宮内膜がんを除くその他の固形がん（コホートD）
      • 子宮内膜がんおよび卵巣がん（コホートE）
   2. ARID1A免疫組織化学によるBAF250a発現について評価可能な、ホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍組織。 原発性または転移性腫瘍組織は許容されます。 評価可能なアーカイブ組織を持たない患者は、他の適格基準が満たされている場合、スクリーニング中にオプションの腫瘍生検を受けることができます
   3. RECIST 1.1で測定可能な疾患

3. ATM 損失サブグループ (N = 20):

   1. -組織学的に確認された局所進行性または転移性固形腫瘍の悪性腫瘍で、少なくとも1つの以前の全身療法で進行が認められ、以下の腫瘍タイプのいずれかを含む:

      • 転移性去勢抵抗性前立腺がん (N = 10)。

        • 患者は、RECIST 1.1基準により評価可能または測定可能な疾患を有する可能性があります。
        • 少なくとも1つのアンドロゲンシグナル伝達阻害剤による前治療（例： アビラテロン、エンザルタミド、アパルタミド、ダロルタミド)。
        • 患者は、試験治療中、黄体形成ホルモン放出ホルモン（LHRH）アナログを使用してテストステロンの去勢レベルを維持する必要があります（両側精巣摘除術の既往のある患者を除く）。
        • 試験登録時の PCWG3 基準による進行
      • 他のすべての固形腫瘍の悪性腫瘍 (N = 10)。 患者は、RECIST 1.1基準により測定可能な軟部組織疾患を有する必要があります。
   2. 免疫組織化学 (IHC) による ATM 発現について評価可能なアーカイブ腫瘍組織
   3. 化学発光イムノアッセイ (CLIA) 承認アッセイにおける病原性 ATM 突然変異および/または IHC (Ventana Ab) による ATM 発現の喪失による ATM 喪失の証拠。 10人の患者が登録された後、中間分析が行われます。 腫瘍の 50% 未満に IHC による ATM 発現の欠如がある場合、残りの 10 人の患者のその後の登録には、CLIA を使用した ATM 変異および ATM 発現の喪失 (ATM を発現する腫瘍細胞の < 5%) の両方の証拠が必要です。認定 IHC テスト (Ventana)。

4. ATM 子宮内膜がんコホート (N = 30):

   1. -組織学的に確認された子宮内膜がん

      o 少なくとも 15 人の患者が、次世代シーケンシングによって定義されるマイクロサテライト不安定性の証拠、および/または免疫組織化学による無傷のミスマッチ修復タンパク質の存在なしに、CLIA 承認の次世代シーケンシング パネルに病原性 ARID1A 変化が存在する必要があります。

   2. RECIST 1.1による測定可能な疾患。
   3. IHCによるBAF250a発現のレトロスペクティブ試験のためのアーカイブ腫瘍組織の利用可能性。

   4. -局所進行性または転移性疾患の治療のために少なくとも1つの以前の全身療法を受けたことがある 最低6週間投与された免疫チェックポイント阻害剤を含む少なくとも1つの以前の治療ラインでの進行を含む

      • -以前の免疫チェックポイント阻害剤の永久的な中止につながる毒性を経験してはなりません。
      • -以前の免疫チェックポイント阻害剤の投与中のすべての有害事象（AE）は、この研究のスクリーニング前に完全に解決またはベースラインまで解決されている必要があります。
      • -以前の免疫チェックポイント阻害剤を受けている間に、グレード3以上の免疫関連AEまたは免疫関連の神経学的または眼のAEを経験してはなりません。 注: 内分泌系 AE の患者
      • -AEの管理のためにコルチコステロイド以外の追加の免疫抑制の使用を必要としてはならず、再チャレンジした場合にAEの再発を経験しておらず、現在、1日あたり10 mgを超えるプレドニゾンまたは同等の維持用量を必要としていません。
   5. 体重 >30 kg

   6. -アクティブまたは以前に文書化された自己免疫または炎症性疾患（炎症性腸疾患[例：大腸炎またはクローン病]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、バセドウ病を含む） 、関節リウマチ、下垂体炎、ブドウ膜炎など])。 以下は、この基準の例外です。

      • 白斑または脱毛症の患者。
      • -甲状腺機能低下症の患者（例：橋本症候群後） ホルモン補充で安定。
      • 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患。
      • 過去 5 年間活動性疾患のない患者が含まれる場合がありますが、それは主治医との相談後に限られます。
      • 食事のみで管理されているセリアック病患者。
5. -研究登録前の臨床的または放射線学的進行の証拠（PCWG3基準による進行を必要とする転移性去勢抵抗性前立腺癌（mCRPC）コホートを除く）。
6. -インフォームドコンセントフォームに署名した時点での年齢> = 18歳。
7. 以前の治療に関連するすべての毒性がグレード1以下の重症度に解消されている（脱毛症を除く）。
8. 患者は、プロトコル療法の最初の投与前に、最後の標準または実験的非細胞毒性療法から少なくとも3週間または5半減期（どちらか短い方）でなければなりません。 -患者は、C1D1の前の細胞毒性化学療法の最後の投与から21日以上経過している必要があります。 免疫療法の最小ウォッシュアウト期間は、C1D1 の 42 日前です。
9. 放射線療法は、コース1の1日目（C1D1）の7日以上前、またはC1D1の28日以上前（骨髄の30％を超える放射線を受ける患者の場合）に完了する必要があります。

10. 以下によって定義される適切な臓器機能：

    • -ヘモグロビン（Hgb）> = 9.0 g / dLで、検査室評価のスクリーニング前の14日以内に輸血はありません。
    • 血小板 (Plt) 数 > 100,000 x 10^9/L。
    • -好中球の絶対数 > 1.5 x 10^9/L。
    • -Cockcroft-Gault式または24時間の尿収集に基づく推定糸球体濾過率（GFR）> = 45 ml /分。
    • -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）/アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）が正常値の上限（ULN）の2.5倍未満（既知の肝転移がある患者ではULNの5倍未満）。
    • -総ビリルビン<1.5 x ULN（既知のギルバート病またはUGT1A1ホモ接合体の患者における直接ビリルビン<1.5 x ULN）。
11. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0または1。

12. 発育中のヒト胎児に対するceralasertibおよびolaparibの影響は不明です。 この理由と、この試験で使用される ATR および PARP 阻害剤、ならびにこの試験で使用される他の治療薬は催奇形性であることが知られているため、出産の可能性のある女性と男性は、試験に参加する前および研究参加期間。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。

    1. -性的に活発な男性患者は、研究期間中および最後の研究薬物投与後1週間、すべての性的パートナーと一緒にバリア避妊を使用することをいとわない必要があります。 男性患者は、妊娠中の女性または出産の可能性のある女性と性交する場合、治療中および治験薬の最終投与後 6 か月間はコンドームを使用する必要があります。 男性患者の女性パートナーも、妊娠の可能性がある場合、治験薬の最終投与後6か月間、非常に効果的な避妊方法を使用する必要があります。 性別を問わず真の禁欲は避妊の許容される形態であり、そのように文書化する必要があります。

    2. 出産の可能性のある女性は、C1D1治療前の7日以内に血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません。 閉経後の状態または出産していない状態の証拠を文書化する必要があります。 閉経後は次のように定義されます。

       • -50歳以上で、すべての外因性ホルモン治療の中止後、少なくとも12か月間無月経です。
       • -子宮摘出術、両側卵巣摘出術または両側卵管切除術による不可逆的な外科的不妊手術の文書化であるが、卵管結紮術は行わない、最後の月経が1年以上前の放射線誘発性卵巣摘出術、最後の月経からの間隔が1年以上の化学療法誘発閉経
       • 50 歳未満の女性のための施設では、12 か月間無月経であり、血清卵胞刺激ホルモン (FSH)、黄体形成ホルモン (LH)、および血漿エストラジオール レベルが閉経後の範囲にあります。
13. -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力、および治療を受けることを含む研究期間中のプロトコルおよび予定された訪問および検査を順守する能力。

除外基準:

1. -スクリーニング前の1年以内に治療を必要とする二次悪性腫瘍の病歴、子宮頸部の上皮内癌、非黒色腫皮膚癌、低/中リスクの限局性前立腺癌を除く（= <グリーソン7、= <T2N0M0、および前立腺-特定の抗原 (PSA) =< 診断時に 20 ng/mL) (前立腺癌コホートには適用されません)、上皮内乳管癌、ステージ I の子宮癌、および非筋層浸潤性尿路上皮癌
2. -C1D1の14日以内にプレドニゾン（または同等物）の用量> 10 mg /日のコルチコステロイドを投与された、または投与された患者。
3. -骨髄異形成症候群または骨髄異形成症候群を示唆する機能を有する患者。
4. ATR阻害剤による前治療
5. -C1D1の28日前未満の主要な外科的処置。 -患者は、手術に関連する有害事象についてグレード= <1に回復している必要があります。

6. 未治療の中枢神経系 (CNS) 転移。 以前に治療を受けた中枢神経系 (CNS) 転移のある患者は、次の場合に適格です。

   • 研究登録時にコルチコステロイドの必要なし
   • -研究に参加する前の少なくとも4週間、放射線学的および臨床的に安定している
   • 腫瘍内出血の証拠なし
   • -現在または以前の軟髄膜疾患の証拠はありません。

7. 以下を含む、薬物の吸収低下のリスクを高める可能性がある臨床的に重大な胃腸の異常：

   • 経口薬を飲み込めない
   • 活動性消化性潰瘍疾患
   • 既知の管腔内転移病変
   • -腹部瘻または腸穿孔の病歴
   • -研究登録前の6か月以内の腸閉塞の病歴
   • 既知の吸収不良症候群
   • 小腸の大幅な切除。
8. -心電図検査（ECG）のスクリーニングでフリデリシアのQT補正式（QTcF）> 470ミリ秒（女性）または> 450ミリ秒（男性）、または先天性QT延長症候群の直接の家族歴または40歳未満での心臓突然死。

9. -過去6か月以内の次の心血管疾患の1つ以上の病歴：

   • 心筋梗塞
   • 不安定狭心症
   • 一過性脳虚血発作または脳血管障害
   • コントロールされていない不整脈。 レート制御された心房細動/粗動は、研究の除外ではありません。
   • -クラスIIIまたはIVのうっ血性心不全または文書化された左心室（LV）駆出率が50％未満（スクリーニングは不要）。
10. -収縮期血圧によって定義される制御されていない高血圧> 160 mm Hgおよび/または拡張期血圧 > 100 mm Hg。 降圧レジメンの調整と再スクリーニングは許可されています。
11. -安静時血圧が収縮期90mmHg未満および拡張期60mmHg未満の相対低血圧または症候性起立性低血圧。
12. -重篤かつ/または不安定な既存の医学的、精神医学的、または患者の安全を妨げる可能性のあるその他の状態 または非経口抗生物質を必要とする制御されていない感染を含む手順の順守。

13. -強力なシトクロムP450、ファミリー3、サブファミリーA（CYP3A4）阻害剤、強力なCYP3A4誘導剤、治療指数の狭いCYP3A4基質、または治療指数の狭いCYP2B6基質の21日以内または5半減期のいずれか短い方の併用。試験治療のC1D1

    • ハーブのサプリメントや「民間療法」（および CYP3A 活性を大幅に調節する医薬品や食品）の使用は推奨されません。 必要に応じて、そのような製品を慎重に投与し、使用理由を症例報告書 (CRF) に記載することができます。
14. -オラパリブ、セララセルチブ、デュルバルマブ（患者が受けている治験薬に該当する場合）、または製品の賦形剤に対する既知の過敏症、または地域の処方情報による抗がん剤の併用に対する禁忌。
15. -既知の慢性活動性B型またはC型肝炎（陽性のウイルス負荷によって定義されます;スクリーニングは必要ありません）。
16. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の血清学的陽性患者、慢性免疫抑制を受けている患者、または以前に同種または臍帯血移植を受けた患者を含む、免疫不全患者。