Ceralasertib (AZD6738) w monoterapii iw skojarzeniu z olaparybem lub durwalumabem u pacjentów z guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci muszą wyrazić pisemną świadomą zgodę przed wykonaniem procedur lub ocen związanych z badaniem.

2. Podgrupa ARID1A (N = 39):

   1. Histologicznie potwierdzony miejscowo zaawansowany lub przerzutowy nowotwór lity z progresją w trakcie co najmniej jednej wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej, w tym jeden z następujących typów nowotworów:

      • Rak nerkowokomórkowy z dominującą histologią jasnokomórkową (kohorta A)
      • Rak urotelialny (kohorta B)
      • Wszystkie raki trzustki (kohorta C)
      • Inne guzy lite z wyłączeniem jasnokomórkowego raka jajnika i raka endometrium (kohorta D)
      • Rak endometrium i jajnika (kohorta E)
   2. Utrwalona w formalinie tkanka nowotworowa zatopiona w parafinie, którą można ocenić pod kątem ekspresji BAF250a za pomocą immunohistochemii ARID1A. Dopuszczalna jest tkanka guza pierwotnego lub przerzutowego. Pacjenci bez tkanki archiwalnej możliwej do oceny mogą zostać poddani opcjonalnej biopsji guza podczas badania przesiewowego, jeśli spełnione zostały inne kryteria kwalifikacyjne
   3. Mierzalna choroba wg RECIST 1.1

3. Podgrupa Utrata bankomatu (N = 20):

   1. Histologicznie potwierdzony miejscowo zaawansowany lub przerzutowy nowotwór lity z progresją w trakcie co najmniej jednej wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej, w tym jeden z następujących typów nowotworów:

      • Rak gruczołu krokowego oporny na kastrację z przerzutami (N = 10).

        • Pacjenci mogą mieć ocenialną lub mierzalną chorobę według kryteriów RECIST 1.1.
        • Wcześniejsze leczenie co najmniej jednym inhibitorem sygnalizacji androgenowej (np. abirateron, enzalutamid, apalutamid, darolutamid).
        • Pacjenci będą zobowiązani do utrzymywania kastracyjnego poziomu testosteronu podczas badanego leczenia z użyciem analogu hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) (z wyjątkiem pacjentów po obustronnej orchiektomii w wywiadzie).
        • Progresja według kryteriów PCWG3 na początku badania
      • Wszystkie inne nowotwory złośliwe guzów litych (N = 10). Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę tkanek miękkich zgodnie z kryteriami RECIST 1.1.
   2. Archiwalna tkanka nowotworowa możliwa do oceny pod kątem ekspresji ATM za pomocą immunohistochemii (IHC)
   3. Dowód utraty ATM przez patogenną mutację ATM w teście zatwierdzonym przez chemiluminescencyjny test immunologiczny (CLIA) i/lub utratę ekspresji ATM przez IHC (Ventana Ab). Analiza tymczasowa zostanie przeprowadzona po włączeniu 10 pacjentów. Jeśli mniej niż 50% guzów wykazuje brak ekspresji ATM przez IHC, wymagana będzie kolejna rejestracja pozostałych 10 pacjentów, aby mieć dowody zarówno mutacji ATM, jak i utraty ekspresji ATM (< 5% komórek nowotworowych eksprymujących ATM) przy użyciu CLIA- certyfikowany test IHC (Ventana).

4. Kohorta raka endometrium ATM (N = 30):

   1. Histologicznie potwierdzony rak endometrium

      o Przynajmniej 15 pacjentów musi mieć obecność patogennej zmiany ARID1A na zatwierdzonym przez CLIA panelu do sekwencjonowania nowej generacji bez dowodów na niestabilność mikrosatelitarną określoną przez sekwencjonowanie nowej generacji i/lub obecność nienaruszonych białek naprawiających niedopasowanie na podstawie badań immunohistochemicznych.

   2. Mierzalna choroba wg RECIST 1.1.
   3. Dostępność archiwalnej tkanki guza do retrospektywnego testowania ekspresji BAF250a metodą IHC.

   4. Otrzymał co najmniej jedną wcześniejszą linię leczenia ogólnoustrojowego w leczeniu choroby miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami, w tym progresję w co najmniej jednej wcześniejszej linii terapii zawierającej inhibitor immunologicznego punktu kontrolnego, który był podawany przez co najmniej 6 tygodni

      • Nie może doświadczyć toksyczności, która doprowadziła do trwałego odstawienia wcześniejszego inhibitora immunologicznego punktu kontrolnego.
      • Wszystkie zdarzenia niepożądane (AE) podczas wcześniejszego otrzymywania inhibitora immunologicznego punktu kontrolnego muszą całkowicie ustąpić lub ustąpić do poziomu wyjściowego przed badaniem przesiewowym w tym badaniu.
      • Nie może wystąpić AE o podłożu immunologicznym >= Stopnia 3 lub neurologiczne lub oczne AE o podłożu immunologicznym jakiegokolwiek stopnia podczas wcześniejszego przyjmowania inhibitora immunologicznego punktu kontrolnego. UWAGA: Pacjenci z endokrynologicznym AE z
      • Nie wymagał zastosowania dodatkowej immunosupresji innej niż kortykosteroidy w leczeniu zdarzenia niepożądanego, nie doświadczył nawrotu zdarzenia niepożądanego w przypadku ponownej prowokacji i nie wymagał obecnie stosowania dawek podtrzymujących > 10 mg prednizonu lub równoważnej dawki na dobę.
   5. Masa ciała >30 kg

   6. Brak aktywnych lub wcześniej udokumentowanych chorób autoimmunologicznych lub zapalnych (w tym chorób zapalnych jelit [np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna], zapalenie uchyłków [z wyjątkiem uchyłkowatości], toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, choroba Gravesa-Basedowa] , reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

      • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem.
      • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii hormonalnej.
      • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego.
      • Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z głównym badaczem.
      • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą.
5. Dowody klinicznej lub radiologicznej progresji przed włączeniem do badania (z wyjątkiem kohorty raka gruczołu krokowego opornego na kastrację z przerzutami (mCRPC), która wymaga progresji według kryteriów PCWG3).
6. Wiek >= 18 lat w chwili podpisania formularza świadomej zgody.
7. Ustąpienie wszystkich toksyczności związanych z wcześniejszym leczeniem do stopnia 1. lub niższego (z wyjątkiem łysienia).
8. Pacjenci muszą mieć co najmniej 3 tygodnie lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) od ostatniej standardowej lub eksperymentalnej terapii niecytotoksycznej przed pierwszą dawką terapii zgodnej z protokołem. Pacjenci muszą być > 21 dni od ostatniej dawki chemioterapii cytotoksycznej przed C1D1. Minimalny okres wypłukiwania immunoterapii wynosi 42 dni przed C1D1.
9. Radioterapię należy zakończyć > 7 dni przed 1. dniem kursu (C1D1) lub > 28 dni przed C1D1 w przypadku pacjentów poddawanych radioterapii do ponad 30% szpiku kostnego.

10. Odpowiednia funkcja narządów określona przez:

    • Hemoglobina (Hgb) >= 9,0 g/dl przy braku transfuzji w ciągu 14 dni przed przesiewową oceną laboratoryjną.
    • Liczba płytek krwi (Plt) > 100 000 x 10^9/l.
    • Bezwzględna liczba neutrofili > 1,5 x 10^9/L.
    • Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) >= 45 ml/min na podstawie równania Cockcrofta-Gaulta lub dobowej zbiórki moczu.
    • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT)/aminotransferaza alaninowa (AlAT) < 2,5 x górna granica normy (GGN) (< 5 x GGN u pacjentów ze stwierdzonymi przerzutami do wątroby).
    • Bilirubina całkowita < 1,5 x GGN (bilirubina bezpośrednia < 1,5 x GGN u pacjentów z rozpoznaną chorobą Gilberta lub homozygotą UGT1A1).
11. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.

12. Wpływ ceralasertybu i olaparybu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że inhibitory ATR i PARP, a także inne leki terapeutyczne stosowane w tym badaniu mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 wysoce skutecznych form antykoncepcji przed włączeniem do badania i w celu czas udziału w badaniu. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

    1. Pacjenci płci męskiej, którzy są aktywni seksualnie, muszą być chętni do stosowania antykoncepcji mechanicznej przez cały czas trwania badania i przez 1 tydzień po ostatnim podaniu badanego leku, ze wszystkimi partnerami seksualnymi. Pacjenci płci męskiej muszą używać prezerwatywy podczas leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (leków) podczas stosunku płciowego z kobietą w ciąży lub z kobietą w wieku rozrodczym. Partnerki pacjentów płci męskiej powinny również stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, jeśli są w wieku rozrodczym. Prawdziwa abstynencja dla obu płci jest dopuszczalną formą antykoncepcji i jako taka musi być udokumentowana.

    2. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed leczeniem C1D1. Dowody na status pomenopauzalny lub brak możliwości rodzenia dzieci muszą być udokumentowane. Okres pomenopauzalny definiuje się jako:

       • Wiek powyżej 50 lat i brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych.
       • Dokumentacja nieodwracalnej sterylizacji chirurgicznej przez histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajowodów, ale bez podwiązania jajowodów, wycięcie jajników wywołane promieniowaniem w przypadku ostatniej miesiączki > 1 rok temu, menopauza wywołana chemioterapią w odstępie > 1 roku od ostatniej miesiączki
       • Brak miesiączki przez 12 miesięcy oraz poziomy hormonu folikulotropowego (FSH), hormonu luteinizującego (LH) w surowicy i estradiolu w osoczu w zakresie pomenopauzalnym dla instytucji dla kobiet poniżej 50. roku życia.
13. Zdolność zrozumienia pisemnego dokumentu świadomej zgody i zdolność do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz zaplanowanych wizyt i badań.

Kryteria wyłączenia:

1. Historia wtórnego nowotworu wymagającego leczenia w ciągu 1 roku przed skriningiem, z wyjątkiem raka in situ szyjki macicy, nieczerniakowego raka skóry, miejscowego raka gruczołu krokowego o niskim/średnim ryzyku (=< Gleason 7, =< T2N0M0 i prostaty- swoisty antygen (PSA) =< 20 ng/ml w chwili rozpoznania) (nie dotyczy kohorty raka prostaty), rak przewodowy in situ, rak macicy w stadium I i rak urotelialny nienaciekający mięśni
2. Pacjenci otrzymujący lub otrzymujący w ciągu 14 dni od C1D1 kortykosteroidy w dawce > 10 mg/dobę prednizonu (lub równoważnego).
3. Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym lub cechami sugerującymi zespół mielodysplastyczny.
4. Wcześniejsze leczenie inhibitorem ATR
5. Poważne zabiegi chirurgiczne < 28 dni przed C1D1. Pacjenci musieli powrócić do stopnia =< 1 w przypadku jakichkolwiek zdarzeń niepożądanych związanych z zabiegiem chirurgicznym.

6. Nieleczone przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) kwalifikują się, jeśli:

   • Brak wymogu przyjmowania kortykosteroidów na początku badania
   • Stabilny radiologicznie i klinicznie przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania
   • Brak dowodów na krwotok wewnątrz guza
   • Brak dowodów na obecną lub wcześniejszą chorobę opon mózgowo-rdzeniowych.

7. Klinicznie istotne nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe, które mogą zwiększać ryzyko zmniejszonego wchłaniania leków, w tym:

   • Niemożność połknięcia leków doustnych
   • Aktywna choroba wrzodowa
   • Znane zmiany przerzutowe do światła
   • Historia przetoki brzusznej lub perforacji jelita
   • Historia niedrożności jelit w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania
   • Znany zespół złego wchłaniania
   • Znaczna resekcja jelita cienkiego.
8. Formuła korekcyjna QT Fridericii (QTcF) > 470 ms (kobiety) lub > 450 ms (mężczyźni) w elektrokardiografii przesiewowej (EKG) lub wrodzony wywiad rodzinny w kierunku wrodzonego zespołu wydłużonego odstępu QT lub nagłej śmierci sercowej w wieku poniżej 40 lat.

9. Historia jednego lub więcej z następujących stanów sercowo-naczyniowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy:

   • Zawał mięśnia sercowego
   • Niestabilna dławica piersiowa
   • Przemijający atak niedokrwienny lub incydent naczyniowo-mózgowy
   • Niekontrolowana arytmia. Migotanie/trzepotanie przedsionków kontrolowane częstością nie jest wykluczeniem z badania.
   • Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV lub udokumentowana frakcja wyrzutowa lewej komory (LV) < 50% (badanie przesiewowe nie jest wymagane).
10. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi > 160 mm Hg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mm Hg. Dozwolone jest dostosowanie schematu leczenia przeciwnadciśnieniowego i ponowne badanie przesiewowe.
11. Względne niedociśnienie ze spoczynkowym ciśnieniem skurczowym poniżej 90 mm Hg i rozkurczowym poniżej 60 mm Hg lub objawowe niedociśnienie ortostatyczne.
12. Wszelkie poważne i/lub niestabilne istniejące wcześniej schorzenia medyczne, psychiatryczne lub inne, które mogą wpływać na bezpieczeństwo pacjenta lub przestrzeganie procedur badania, w tym niekontrolowane zakażenie wymagające pozajelitowego podawania antybiotyków.

13. Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A (CYP3A4), silnych induktorów CYP3A4, substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym lub substratów CYP2B6 o wąskim indeksie terapeutycznym w ciągu 21 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed C1D1 badanego leczenia

    • Należy odradzać stosowanie ziołowych suplementów lub „środków ludowych” (oraz leków i pokarmów, które znacząco modulują aktywność CYP3A). Jeśli uzna się to za konieczne, takie produkty można podawać ostrożnie, a powód stosowania udokumentować w formularzu opisu przypadku (CRF).
14. Znana nadwrażliwość na olaparyb, ceralasertib, durwalumab (odpowiednio do badanych leków, które otrzymuje pacjent) lub jakąkolwiek substancję pomocniczą produktu lub jakiekolwiek przeciwwskazanie do złożonego leku przeciwnowotworowego zgodnie z lokalnymi informacjami na temat przepisywania.
15. Znane przewlekłe aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C (zdefiniowane jako dodatnie miano wirusa; badania przesiewowe nie są wymagane).
16. Pacjenci z obniżoną odpornością, w tym serologicznie dodatni na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), pacjenci otrzymujący przewlekłą immunosupresję lub pacjenci po wcześniejszym przeszczepie allogenicznym lub krwi pępowinowej.