Ceralasertib (AZD6738) da solo e in combinazione con olaparib o durvalumab in pazienti con tumori solidi

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono fornire il consenso informato scritto prima dell'esecuzione di procedure o valutazioni specifiche dello studio.

2. Sottogruppo ARID1A (N = 39):

   1. Tumore maligno di tumore solido localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente con progressione in almeno una precedente terapia sistemica, incluso uno dei seguenti tipi di tumore:

      • Carcinoma a cellule renali con istologia predominante a cellule chiare (Coorte A)
      • Carcinoma uroteliale (Coorte B)
      • Tutti i tumori pancreatici (Coorte C)
      • Altri tumori solidi esclusi carcinoma ovarico a cellule chiare e carcinoma endometriale (Coorte D)
      • Cancro endometriale e ovarico (Coorte E)
   2. Tessuto tumorale incorporato in paraffina fissato in formalina valutabile per l'espressione di BAF250a mediante immunoistochimica ARID1A. È consentito il tessuto tumorale primario o metastatico. I pazienti senza tessuto d'archivio valutabile possono essere sottoposti a biopsia tumorale facoltativa durante lo screening se sono stati soddisfatti altri criteri di ammissibilità
   3. Malattia misurabile secondo RECIST 1.1

3. Sottogruppo di perdite ATM (N = 20):

   1. Tumore maligno di tumore solido localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente con progressione in almeno una precedente terapia sistemica, incluso uno dei seguenti tipi di tumore:

      • Cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione (N = 10).

        • I pazienti possono avere una malattia valutabile o misurabile secondo i criteri RECIST 1.1.
        • Precedente trattamento con almeno un inibitore della segnalazione degli androgeni (ad es. abiraterone, enzalutamide, apalutamide, darolutamide).
        • Ai pazienti sarà richiesto di mantenere i livelli castrati di testosterone durante il trattamento in studio con l'uso di un analogo dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) (ad eccezione dei pazienti con anamnesi di orchiectomia bilaterale).
        • Progressione in base ai criteri PCWG3 all'ingresso nello studio
      • Tutti gli altri tumori maligni solidi (N = 10). I pazienti devono avere una malattia dei tessuti molli misurabile secondo i criteri RECIST 1.1.
   2. Tessuto tumorale d'archivio valutabile per l'espressione di ATM mediante immunoistochimica (IHC)
   3. Evidenza della perdita di ATM da parte di una mutazione patogena di ATM nel saggio approvato da Chemiluminescent immunoassay (CLIA) e/o perdita di espressione di ATM da parte di IHC (Ventana Ab). Un'analisi ad interim verrà eseguita dopo l'arruolamento di 10 pazienti. Se meno del 50% dei tumori presenta un'assenza di espressione di ATM mediante IHC, sarà richiesto il successivo arruolamento dei restanti 10 pazienti per avere evidenza sia della mutazione di ATM che della perdita di espressione di ATM (<5% delle cellule tumorali che esprimono ATM) utilizzando CLIA- test certificato IHC (Ventana).

4. Coorte di carcinoma endometriale ATM (N = 30):

   1. Cancro dell'endometrio confermato istologicamente

      o Un minimo di 15 pazienti deve presentare la presenza di alterazione patogena di ARID1A sul pannello di sequenziamento di nuova generazione approvato da CLIA senza evidenza di instabilità dei microsatelliti definita dal sequenziamento di nuova generazione e/o presenza di proteine ​​di riparazione del mismatch intatte mediante immunoistochimica.

   2. Malattia misurabile secondo RECIST 1.1.
   3. Disponibilità di tessuto tumorale d'archivio per test retrospettivi dell'espressione di BAF250a mediante IHC.

   4. Ha ricevuto almeno una precedente linea di terapia sistemica per il trattamento della malattia localmente avanzata o metastatica, inclusa la progressione su almeno una precedente linea di terapia contenente un inibitore del checkpoint immunitario somministrato per una durata minima di 6 settimane

      • Non deve aver subito una tossicità che ha portato all'interruzione permanente del precedente inibitore del checkpoint immunitario.
      • Tutti gli eventi avversi (AE) durante la somministrazione di un precedente inibitore del checkpoint immunitario devono essersi completamente risolti o risolti al basale prima dello screening per questo studio.
      • Non deve aver manifestato un evento avverso immuno-correlato di grado >= 3 o un evento avverso neurologico o oculare correlato al sistema immunitario di qualsiasi grado durante il trattamento con un precedente inibitore del checkpoint immunitario. NOTA: Pazienti con AE endocrino di
      • Non deve aver richiesto l'uso di un'immunosoppressione aggiuntiva diversa dai corticosteroidi per la gestione di un evento avverso, non aver avuto recidiva di un evento avverso in caso di nuova sfida e non deve attualmente richiedere dosi di mantenimento di> 10 mg di prednisone o equivalente al giorno.
   5. Peso corporeo >30 kg

   6. Nessun disturbo autoimmune o infiammatorio attivo o documentato in precedenza (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. , artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

      • Pazienti con vitiligine o alopecia.
      • Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale.
      • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica.
      • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il Principal Investigator.
      • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta.
5. Evidenza di progressione clinica o radiografica prima dell'ingresso nello studio (ad eccezione della coorte di carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) che richiede la progressione secondo i criteri PCWG3).
6. Età >= 18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato.
7. Risoluzione di tutte le tossicità correlate al trattamento precedente al grado 1 o inferiore (eccetto l'alopecia).
8. I pazienti devono avere almeno 3 settimane o 5 emivite (qualunque sia più breve) dall'ultima terapia non citotossica standard o sperimentale prima della prima dose della terapia del protocollo. I pazienti devono essere > 21 giorni dall'ultima dose di chemioterapia citotossica prima di C1D1. Il periodo minimo di wash-out per l'immunoterapia è di 42 giorni prima di C1D1.
9. La radioterapia deve essere completata > 7 giorni prima del corso 1 giorno 1 (C1D1) o > 28 giorni prima del C1D1 per i pazienti che ricevono radiazioni su più del 30% del midollo osseo.

10. Adeguata funzione d'organo come definita da:

    • Emoglobina (Hgb) >= 9,0 g/dL in assenza di trasfusione entro 14 giorni prima della valutazione del laboratorio di screening.
    • Conta piastrinica (Plt) > 100.000 x 10^9/L.
    • Conta assoluta dei neutrofili > 1,5 x 10^9/L.
    • Velocità di filtrazione glomerulare stimata (VFG) >= 45 ml/min sulla base dell'equazione di Cockcroft-Gault o della raccolta delle urine delle 24 ore.
    • Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) < 2,5 x limite superiore della norma (ULN) (< 5x ULN in pazienti con metastasi epatiche note).
    • Bilirubina totale < 1,5 x ULN (bilirubina diretta < 1,5 x ULN in pazienti con malattia di Gilbert nota o omozigote UGT1A1).
11. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.

12. Gli effetti di ceralasertib e olaparib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli inibitori ATR e PARP così come altri farmaci terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare 2 forme di contraccezione altamente efficaci prima dell'ingresso nello studio e per il durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.

    1. I pazienti di sesso maschile sessualmente attivi devono essere disposti a utilizzare la contraccezione di barriera per la durata dello studio e per 1 settimana dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio, con tutti i partner sessuali. I pazienti di sesso maschile devono usare un preservativo durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio quando hanno rapporti sessuali con una donna incinta o con una donna in età fertile. Anche le partner di sesso femminile di pazienti di sesso maschile devono utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace per 6 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio se sono in età fertile. La vera astinenza per entrambi i sessi è una forma accettabile di contraccezione e deve essere documentata come tale.

    2. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima del trattamento con C1D1. Deve essere documentata la prova dello stato postmenopausale o non fertile. La postmenopausa è definita come:

       • Età superiore a 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni.
       • Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube, ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa, menopausa indotta da chemioterapia con > 1 anno di intervallo dall'ultima mestruazione
       • Amenorrea da 12 mesi e livelli sierici di ormone follicolo-stimolante (FSH), ormone luteinizzante (LH) ed estradiolo plasmatico nell'intervallo postmenopausale per l'istituto per le donne sotto i 50 anni.
13. Capacità di comprendere un documento di consenso informato scritto e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati.

Criteri di esclusione:

1. Anamnesi di tumore maligno secondario che richiede trattamento entro 1 anno prima dello screening, ad eccezione di carcinoma in situ della cervice, carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma prostatico localizzato a rischio basso/intermedio (=< Gleason 7, =< T2N0M0 e prostata- antigene specifico (PSA) =< 20 ng/mL alla diagnosi) (non applicabile per la coorte di carcinoma della prostata), carcinoma duttale in situ, carcinoma uterino in stadio I e carcinoma uroteliale non muscolo-invasivo
2. Pazienti che ricevono, o che hanno ricevuto entro 14 giorni da C1D1, corticosteroidi a una dose > 10 mg/die di prednisone (o equivalente).
3. Pazienti con sindrome mielodisplastica o caratteristiche indicative di sindrome mielodisplastica.
4. Precedente trattamento con inibitore ATR
5. Interventi chirurgici maggiori < 28 giorni prima di C1D1. I pazienti devono essersi ripresi al grado =<1 per qualsiasi evento avverso correlato alla procedura chirurgica.

6. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate. I pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) precedentemente trattate sono idonei se:

   • Nessun requisito per i corticosteroidi all'ingresso nello studio
   • - Radiograficamente e clinicamente stabile per almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio
   • Nessuna evidenza di emorragia intratumorale
   • Nessuna evidenza di malattia leptomeningea attuale o pregressa.

7. Anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono aumentare il rischio di ridotto assorbimento dei farmaci, tra cui:

   • Incapacità di deglutire i farmaci per via orale
   • Ulcera peptica attiva
   • Lesioni metastatiche intraluminali note
   • Storia di fistola addominale o perforazione intestinale
   • Storia di ostruzione intestinale nei 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio
   • Sindrome da malassorbimento nota
   • Resezione significativa dell'intestino tenue.
8. Formula di correzione del QT di Fridericia (QTcF) > 470 ms (femmine) o > 450 ms (maschi) all'elettrocardiografia di screening (ECG), o storia familiare immediata di sindrome del QT lungo congenita o morte cardiaca improvvisa a un'età inferiore a 40 anni.

9. Anamnesi di una o più delle seguenti condizioni cardiovascolari negli ultimi 6 mesi:

   • Infarto miocardico
   • Angina instabile
   • Attacco ischemico transitorio o accidente cerebrovascolare
   • Aritmia incontrollata. La fibrillazione/flutter atriale a frequenza controllata non è un'esclusione per lo studio.
   • Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV o frazione di eiezione documentata del ventricolo sinistro (LV) <50% (screening non richiesto).
10. Ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa sistolica > 160 mm Hg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mm Hg. È consentito un aggiustamento del regime antipertensivo e un nuovo screening.
11. Ipotensione relativa con pressione arteriosa a riposo inferiore a 90 mm Hg sistolica e inferiore a 60 mm Hg diastolica o ipotensione ortostatica sintomatica.
12. Qualsiasi condizione medica, psichiatrica o di altro tipo preesistente grave e/o instabile che potrebbe interferire con la sicurezza del paziente o l'aderenza alle procedure dello studio, inclusa l'infezione incontrollata che richiede antibiotici parenterali.

13. Uso concomitante di forti inibitori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A (CYP3A4), forti induttori del CYP3A4, substrati del CYP3A4 con indice terapeutico ristretto o substrati del CYP2B6 con indice terapeutico ristretto entro 21 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima della C1D1 del trattamento in studio

    • L'uso di integratori a base di erbe o "rimedi popolari" (e farmaci e alimenti che modulano in modo significativo l'attività del CYP3A) dovrebbe essere scoraggiato. Se ritenuto necessario, tali prodotti possono essere somministrati con cautela e il motivo dell'uso documentato nel case report form (CRF).
14. Un'ipersensibilità nota a olaparib, ceralasertib, durvalumab (come applicabile ai farmaci in studio che il paziente sta ricevendo) o qualsiasi eccipiente del prodotto o qualsiasi controindicazione all'associazione di agenti antitumorali come da informazioni sulla prescrizione locale.
15. Un'epatite cronica attiva B o C nota (definita da carica virale positiva; screening non richiesto).
16. Pazienti immunocompromessi, compresi quelli sierologicamente positivi per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), quelli sottoposti a immunosoppressione cronica o quelli con precedente trapianto allogenico o di sangue del cordone ombelicale.