Ceralasertib (AZD6738) önmagában és olaparibbal vagy durvalumabbal kombinálva szilárd daganatos betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. A betegeknek írásos beleegyező nyilatkozatot kell adniuk a vizsgálatspecifikus eljárások vagy értékelések elvégzése előtt.

2. ARID1A alcsoport (N = 39):

   1. Szövettanilag igazolt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus szolid tumor rosszindulatú daganat, legalább egy korábbi szisztémás terápia során progresszióval, beleértve a következő daganattípusok egyikét:

      • Vesesejtes karcinóma túlnyomórészt tiszta sejtszövettel (A kohorsz)
      • Urotheliális karcinóma (B kohorsz)
      • Minden hasnyálmirigyrák (C kohorsz)
      • Egyéb szilárd daganatok, kivéve a tiszta sejtes petefészekrákot és az endometriumrákot (D kohorsz)
      • Endometrium- és petefészekrák (E kohorsz)
   2. Formalin-fixált paraffinba ágyazott tumorszövet, amely BAF250a expresszióra értékelhető ARID1A immunhisztokémiai módszerrel. Elsődleges vagy metasztatikus daganatszövet megengedett. Az értékelhető archív szövettel nem rendelkező betegek opcionális tumorbiopszián eshetnek át a szűrés során, ha más alkalmassági kritériumok teljesülnek
   3. A RECIST által mérhető betegség 1.1

3. ATM-veszteség alcsoport (N = 20):

   1. Szövettanilag igazolt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus szolid tumor rosszindulatú daganat, legalább egy korábbi szisztémás terápia során progresszióval, beleértve a következő daganattípusok egyikét:

      • Áttétes kasztráció-rezisztens prosztatarák (N = 10).

        • A betegek a RECIST 1.1 kritériumok szerint értékelhető vagy mérhető betegségben szenvedhetnek.
        • Előzetes kezelés legalább egy androgén jelátviteli gátlóval (pl. abirateron, enzalutamid, apalutamid, darolutamid).
        • A betegeknek fenn kell tartaniuk a tesztoszteron kasztrált szintjét a luteinizáló hormon-felszabadító hormon (LHRH) analóg alkalmazásával végzett vizsgálati kezelés során (kivéve azokat a betegeket, akiknek anamnézisében kétoldali orchiectomia szerepel).
        • Progresszió a PCWG3 kritériumok szerint a vizsgálatba való belépéskor
      • Minden egyéb szolid tumoros rosszindulatú daganat (N = 10). A betegeknek a RECIST 1.1 kritériumok szerint mérhető lágyrész-betegséggel kell rendelkezniük.
   2. Az ATM-expresszió szempontjából immunhisztokémiával (IHC) értékelhető archív tumorszövet
   3. A Kemilumineszcens immunoassay (CLIA) által jóváhagyott vizsgálatban a patogén ATM-mutáció és/vagy az IHC (Ventana Ab) ATM-expresszió elvesztésének bizonyítéka. 10 beteg felvétele után időközi elemzést végeznek. Ha a daganatok kevesebb, mint 50%-ánál hiányzik az IHC ATM-expressziója, a fennmaradó 10 beteg későbbi besorolása során bizonyítékkal kell rendelkezni mind az ATM-mutációra, mind az ATM-expresszió elvesztésére (az ATM-et expresszáló daganatsejtek < 5%-a) a CLIA- használatával. hitelesített IHC teszt (Ventana).

4. ATM méhnyálkahártya rák kohorsza (N = 30):

   1. Szövettanilag igazolt endometriumrák

      o Legalább 15 betegnél patogén ARID1A elváltozásnak kell jelen lennie a CLIA által jóváhagyott következő generációs szekvenálási panelen anélkül, hogy a következő generációs szekvenálás által meghatározott mikroszatellita instabilitás és/vagy immunhisztokémiai módszerrel ép eltérést javító fehérjék jelenléte lenne.

   2. A RECIST által mérhető betegség 1.1.
   3. Archív tumorszövetek elérhetősége a BAF250a expressziójának retrospektív teszteléséhez IHC-vel.

   4. Legalább egy korábbi szisztémás terápiában részesült lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegség kezelésére, beleértve legalább egy korábbi, immunkontrollpont-gátlót tartalmazó terápia előrehaladását, amelyet legalább 6 hétig alkalmaztak

      • Nem tapasztalhat olyan toxicitást, amely a korábbi immunellenőrzési pont inhibitor alkalmazásának végleges leállításához vezetett.
      • Az összes nemkívánatos eseménynek (AE) az immunellenőrzési pont gátló előzetes beadása során teljesen meg kell oldódnia, vagy a kiindulási értékre kell szűnnie a vizsgálat szűrése előtt.
      • Nem tapasztalhatott >= 3. fokozatú immunrendszerrel összefüggő AE-t vagy semmilyen fokú immunrendszerrel kapcsolatos neurológiai vagy szemészeti AE-t, miközben előzetes immunellenőrzési pont inhibitort kapott. MEGJEGYZÉS: Az endokrin AE-ben szenvedő betegek
      • Nem kellett volna további immunszuppressziót alkalmaznia, kivéve a kortikoszteroidokat a mellékhatások kezelésére, nem tapasztalhatta a mellékhatás kiújulását, ha újra kiváltotta, és jelenleg nem volt szüksége napi 10 mg-nál nagyobb prednizon vagy azzal egyenértékű fenntartó dózisra.
   5. Testtömeg >30 kg

   6. Nincs aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos rendellenesség (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [például vastagbélgyulladást vagy Crohn-betegséget], divertikulitist [a divertikulózis kivételével], szisztémás lupus erythematosust, szarkoidózis szindrómát vagy Wegener-szindrómát [granulomatosis polyangiitisszel, Graves-kór , rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis stb.]). A következők kivételek e kritérium alól:

      • Vitiligóban vagy alopeciában szenvedő betegek.
      • Pajzsmirigy-alulműködésben szenvedő betegek (például Hashimoto-szindróma után), akik stabilak a hormonpótlásban.
      • Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát.
      • Az elmúlt 5 évben aktív betegségben nem szenvedő betegek is beszámíthatók, de csak a kutatóvezetővel folytatott konzultációt követően.
      • Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedő betegek.
5. A klinikai vagy radiográfiai progresszió bizonyítéka a vizsgálatba való belépés előtt (kivéve a metasztatikus kasztráció-rezisztens prosztatarák (mCRPC) csoportját, amelyhez PCWG3 kritériumok szerint kell előrehaladni).
6. Életkor >= 18 év a beleegyező nyilatkozat aláírásakor.
7. Az összes korábbi kezeléssel összefüggő toxicitás 1-es vagy annál alacsonyabb súlyosságúra való feloldása (kivéve az alopecia).
8. A betegeknek legalább 3 hét vagy 5 felezési idő (amelyik rövidebb) az utolsó standard vagy kísérleti nem citotoxikus terápia után kell lennie a protokoll terápia első adagja előtt. A betegeknek több mint 21 naposnak kell lenniük a citotoxikus kemoterápia utolsó dózisától számítva a C1D1 előtt. Az immunterápia minimális kiürülési ideje 42 nap a C1D1 előtt.
9. A sugárterápiát az 1. nap 1. kurzusa előtt > 7 nappal (C1D1) vagy > 28 nappal a C1D1 előtt be kell fejezni azoknál a betegeknél, akik a csontvelő több mint 30%-át sugározzák.

10. Megfelelő szervműködés, amelyet a következők határoznak meg:

    • Hemoglobin (Hgb) >= 9,0 g/dl transzfúzió hiányában a szűrési laboratóriumi értékelést megelőző 14 napon belül.
    • A vérlemezkék (Plt) száma > 100 000 x 10^9/L.
    • Abszolút neutrofilszám > 1,5 x 10^9/l.
    • A becsült glomeruláris filtrációs sebesség (GFR) >= 45 ml/perc a Cockcroft-Gault egyenlet vagy a 24 órás vizeletgyűjtés alapján.
    • Aszpartát-aminotranszferáz (AST)/alanin-aminotranszferáz (ALT) < a normálérték felső határának (ULN) 2,5-szerese (<5-szöröse az ismert májmetasztázisokkal rendelkező betegeknél).
    • Összes bilirubin < 1,5 x ULN (direkt bilirubin < 1,5 x ULN ismert Gilbert-kórban vagy UGT1A1 homozigótában szenvedő betegeknél).
11. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.

12. A ceralasertib és az olaparib hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt, és mivel az ATR- és PARP-gátlókról, valamint a vizsgálatban használt egyéb terápiás gyógyszerekről ismert, hogy teratogén hatásúak, a fogamzóképes nőknek és a férfiaknak bele kell állapodniuk a két rendkívül hatékony fogamzásgátlási forma használatába a vizsgálatba való belépés előtt. tanulmányi részvétel időtartama. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.

    1. A szexuálisan aktív férfibetegeknek készen kell állniuk arra, hogy a vizsgálat időtartama alatt és az utolsó vizsgálati gyógyszer beadása után 1 hétig fogamzásgátlást alkalmazzanak minden szexuális partnerükkel. A férfi betegeknek óvszert kell használniuk a kezelés alatt és a vizsgálati gyógyszer(ek) utolsó adagja után 6 hónapig, ha terhes nővel vagy fogamzóképes korú nővel lépnek kapcsolatba. Férfi betegek női partnereinek szintén nagyon hatékony fogamzásgátlási módot kell alkalmazniuk a vizsgált gyógyszer(ek) utolsó adagja után 6 hónapig, ha fogamzóképes korúak. A valódi absztinencia mindkét nem esetében a fogamzásgátlás elfogadható formája, és ezt dokumentálni kell.

    2. A fogamzóképes korban lévő nőknél a C1D1 kezelést megelőző 7 napon belül negatív szérum vagy vizelet terhességi tesztet kell végezni. Dokumentálni kell a posztmenopauzás állapotot vagy a nem gyermekvállalási állapotot. A posztmenopauzát a következőképpen határozzák meg:

       • 50 évesnél idősebb és legalább 12 hónapig amenorrhoeás az összes exogén hormonális kezelés abbahagyása után.
       • Irreverzibilis műtéti sterilizáció dokumentálása méheltávolítással, bilaterális peteeltávolítással vagy bilaterális salpingectomiával, de nem petevezeték lekötéssel, sugárkezeléssel indukált peteeltávolítással, ha az utolsó menstruáció több mint 1 éve történt, kemoterápia által kiváltott menopauza az utolsó menzesz óta több mint 1 év intervallummal
       • Amenorrhoeás 12 hónapig, valamint szérum tüszőstimuláló hormon (FSH), luteinizáló hormon (LH) és plazma ösztradiol szintje a menopauza utáni tartományban az 50 év alatti nők intézményében.
13. Képes megérteni az írásos beleegyező nyilatkozatot, és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat.

Kizárási kritériumok:

1. A szűrést megelőző 1 éven belül kezelést igénylő másodlagos rosszindulatú daganat a kórtörténetben, kivéve a méhnyak in situ karcinómáját, nem melanómás bőrkarcinómát, alacsony/közepes kockázatú lokalizált prosztatarákot (=< Gleason 7, =< T2N0M0 és prosztata- specifikus antigén (PSA) = < 20 ng/ml a diagnóziskor) (nem alkalmazható prosztatarák kohorszra), in situ duktális karcinóma, I. stádiumú méhrák és nem izom-invazív uroteliális karcinóma
2. Azok a betegek, akik a C1D1-től számított 14 napon belül 10 mg/nap feletti prednizon (vagy azzal egyenértékű) kortikoszteroidot kaptak vagy kaptak.
3. Myelodysplasiás szindrómában vagy myelodysplasiás szindrómára utaló tünetekben szenvedő betegek.
4. Előzetes ATR-gátló kezelés
5. Főbb sebészeti beavatkozások < 28 nappal a C1D1 előtt. A sebészeti beavatkozással összefüggő nemkívánatos események miatt a betegeknek az =< 1-es fokozatra kell felépülniük.

6. Kezeletlen központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok. A korábban kezelt központi idegrendszeri (CNS) metasztázisokkal rendelkező betegek jogosultak, ha:

   • A vizsgálatba való belépéskor nincs szükség kortikoszteroidokra
   • Radiográfiailag és klinikailag stabil legalább 4 hétig a vizsgálatba való belépés előtt
   • Nincs bizonyíték intratumorális vérzésre
   • Nincs bizonyíték jelenlegi vagy korábbi leptomeningealis betegségre.

7. Klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri rendellenességek, amelyek növelhetik a gyógyszerek csökkent felszívódásának kockázatát, beleértve:

   • Az orális gyógyszerek lenyelésének képtelensége
   • Aktív peptikus fekélybetegség
   • Ismert intraluminalis metasztatikus elváltozások
   • Hasi fisztula vagy bélperforáció a kórtörténetben
   • Bélelzáródás a kórtörténetben a vizsgálatba való belépés előtt 6 hónapon belül
   • Ismert malabszorpciós szindróma
   • A vékonybél jelentős reszekciója.
8. Fridericia QT-korrekciós képlete (QTcF) > 470 ms (nők) vagy > 450 ms (férfiak) a szűrési elektrokardiográfián (EKG), vagy a közvetlen családi anamnézisben veleszületett hosszú QT-szindróma vagy hirtelen szívhalál 40 év alatti életkorban.

9. Az elmúlt 6 hónapban az alábbi szív- és érrendszeri állapotok közül egy vagy több anamnézisében:

   • Miokardiális infarktus
   • Instabil angina
   • Átmeneti ischaemiás roham vagy cerebrovascularis baleset
   • Kontrollálatlan aritmia. A frekvenciaszabályozott pitvarfibrilláció/lebegés nem kizárja a vizsgálatot.
   • III. vagy IV. osztályú pangásos szívelégtelenség vagy dokumentált bal kamra (LV) ejekciós frakció < 50% (szűrés nem szükséges).
10. Nem kontrollált magas vérnyomás, amelyet a szisztolés vérnyomás > 160 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás > 100 Hgmm határoz meg. A vérnyomáscsökkentő kezelési rend módosítása és az újbóli szűrés megengedett.
11. Relatív hipotenzió 90 Hgmm alatti szisztolés és 60 Hgmm alatti diasztolés nyugalmi vérnyomással vagy szimptómás ortosztatikus hipotenzió.
12. Bármilyen súlyos és/vagy instabil, már meglévő egészségügyi, pszichiátriai vagy egyéb állapot, amely megzavarhatja a beteg biztonságát vagy a vizsgálati eljárások betartását, beleértve a parenterális antibiotikumot igénylő, kontrollálatlan fertőzést.

13. Erős citokróm P450, 3. család, A alcsalád (CYP3A4) inhibitorok, erős CYP3A4 induktorok, szűk terápiás indexű CYP3A4 szubsztrátok vagy szűk terápiás indexű CYP2B6 szubsztrátok egyidejű alkalmazása 21 napon vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb, A vizsgálati kezelés C1D1

    • A gyógynövény-kiegészítők vagy „népi gyógymódok” (valamint olyan gyógyszerek és élelmiszerek, amelyek jelentősen módosítják a CYP3A-aktivitást) használatát nem szabad ösztönözni. Ha szükségesnek ítélik, az ilyen termékek óvatosan adhatók be, és a használat okát az esetjelentési űrlapon (CRF) dokumentálni kell.
14. Ismert túlérzékenység az olaparibbal, ceralasertibbel, durvalumabbal (a beteg által kapott vizsgálati gyógyszerekkel szemben), vagy a készítmény bármely segédanyagával szemben, vagy bármely ellenjavallat a kombinált rákellenes szerrel szemben a helyi előírás szerint.
15. Ismert krónikus aktív hepatitis B vagy C (pozitív vírusterhelés határozza meg; szűrés nem szükséges).
16. Immunkompromittált betegek, beleértve azokat, akik szerológiailag pozitívak a humán immundeficiencia vírusra (HIV), akik krónikus immunszuppresszióban részesülnek, vagy akik korábban allogén vagy köldökzsinórvér transzplantáción estek át.