Ceralasertib (AZD6738) seul et en association avec l'olaparib ou le durvalumab chez les patients atteints de tumeurs solides

Critère d'intégration:

1. Les patients doivent fournir un consentement éclairé écrit avant la réalisation de procédures ou d'évaluations spécifiques à l'étude.

2. Sous-groupe ARID1A (N = 39) :

   1. Tumeur maligne solide localement avancée ou métastatique confirmée histologiquement avec progression sous au moins un traitement systémique antérieur, y compris l'un des types de tumeurs suivants :

      • Carcinome à cellules rénales avec une histologie à cellules claires prédominante (Cohorte A)
      • Carcinome urothélial (cohorte B)
      • Tous les cancers du pancréas (Cohorte C)
      • Autres tumeurs solides excluant le cancer de l'ovaire à cellules claires et le cancer de l'endomètre (cohorte D)
      • Cancer de l'endomètre et de l'ovaire (cohorte E)
   2. Tissu tumoral incrusté de paraffine fixé au formol évaluable pour l'expression de BAF250a par immunohistochimie ARID1A. Le tissu tumoral primaire ou métastatique est autorisé. Les patients sans tissu d'archives évaluable peuvent subir une biopsie tumorale facultative pendant le dépistage si d'autres critères d'éligibilité ont été remplis
   3. Maladie mesurable par RECIST 1.1

3. Sous-groupe de perte ATM (N = 20) :

   1. Tumeur maligne solide localement avancée ou métastatique confirmée histologiquement avec progression sous au moins un traitement systémique antérieur, y compris l'un des types de tumeurs suivants :

      • Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (N = 10).

        • Les patients peuvent avoir une maladie évaluable ou mesurable selon les critères RECIST 1.1.
        • Traitement antérieur avec au moins un inhibiteur de la signalisation androgénique (par ex. abiratérone, enzalutamide, apalutamide, darolutamide).
        • Les patients devront maintenir des niveaux de testostérone castrés pendant le traitement à l'étude avec l'utilisation d'un analogue de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) (sauf pour les patients ayant des antécédents d'orchidectomie bilatérale).
        • Progression selon les critères du PCWG3 à l'entrée dans l'étude
      • Toutes les autres tumeurs malignes solides (N = 10). Les patients doivent avoir une maladie mesurable des tissus mous selon les critères RECIST 1.1.
   2. Tissu tumoral d'archives évaluable pour l'expression de l'ATM par immunohistochimie (IHC)
   3. Preuve de perte d'ATM par mutation ATM pathogène dans un test approuvé par immunoessai par chimiluminescence (CLIA) et/ou perte d'expression d'ATM par IHC (Ventana Ab). Une analyse intermédiaire sera effectuée après l'inscription de 10 patients. Si moins de 50 % des tumeurs présentent une absence d'expression d'ATM par IHC, l'inscription ultérieure des 10 patients restants sera nécessaire pour avoir des preuves à la fois de la mutation d'ATM et de la perte d'expression d'ATM (< 5 % des cellules tumorales exprimant l'ATM) à l'aide de CLIA- test IHC certifié (Ventana).

4. Cohorte du cancer de l'endomètre ATM (N = 30) :

   1. Cancer de l'endomètre confirmé histologiquement

      o Un minimum de 15 patients doivent présenter la présence d'une altération ARID1A pathogène sur le panel de séquençage de nouvelle génération approuvé par la CLIA sans preuve d'instabilité microsatellite définie par le séquençage de nouvelle génération et/ou la présence de protéines intactes de réparation des mésappariements par immunohistochimie.

   2. Maladie mesurable par RECIST 1.1.
   3. Disponibilité de tissus tumoraux d'archives pour des tests rétrospectifs de l'expression de BAF250a par IHC.

   4. A reçu au moins une ligne antérieure de traitement systémique pour le traitement d'une maladie localement avancée ou métastatique, y compris la progression sur au moins une ligne antérieure de traitement contenant un inhibiteur de point de contrôle immunitaire qui a été administré pendant une durée minimale de 6 semaines

      • Ne doit pas avoir subi de toxicité ayant entraîné l'arrêt définitif de l'inhibiteur de point de contrôle immunitaire antérieur.
      • Tous les événements indésirables (EI) lors de l'administration d'un inhibiteur de point de contrôle immunitaire antérieur doivent avoir complètement disparu ou être revenus à l'état initial avant le dépistage pour cette étude.
      • Ne doit pas avoir subi d'EI lié au système immunitaire de grade > 3 ou d'EI neurologique ou oculaire lié au système immunitaire de tout grade lors d'un traitement antérieur par un inhibiteur de point de contrôle immunitaire. REMARQUE : Les patients présentant des EI endocriniens de
      • Ne doit pas avoir nécessité l'utilisation d'une immunosuppression supplémentaire autre que les corticostéroïdes pour la prise en charge d'un EI, ne pas avoir connu de récidive d'un EI en cas de nouvelle provocation et ne pas avoir actuellement besoin de doses d'entretien > 10 mg de prednisone ou équivalent par jour.
   5. Poids corporel > 30 kg

   6. Aucun trouble auto-immun ou inflammatoire actif ou antérieur documenté (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow , polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

      • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie.
      • Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif.
      • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique.
      • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus, mais uniquement après consultation avec l'investigateur principal.
      • Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul.
5. Preuve de progression clinique ou radiographique avant l'entrée dans l'étude (sauf la cohorte de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC) qui nécessite une progression selon les critères du PCWG3).
6. Âge >= 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé.
7. Résolution de toutes les toxicités liées au traitement antérieur à une gravité de grade 1 ou moins (sauf l'alopécie).
8. Les patients doivent avoir au moins 3 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus courte) depuis le dernier traitement standard ou expérimental non cytotoxique avant la première dose du protocole de traitement. Les patients doivent être > 21 jours après la dernière dose de chimiothérapie cytotoxique avant C1D1. La période minimale de sevrage pour l'immunothérapie est de 42 jours avant C1D1.
9. La radiothérapie doit être terminée > 7 jours avant le cours 1 jour 1 (C1D1) ou > 28 jours avant C1D1 pour les patients recevant une radiothérapie sur plus de 30 % de la moelle osseuse.

10. Fonction organique adéquate telle que définie par :

    • Hémoglobine (Hb) > 9,0 g/dL en l'absence de transfusion dans les 14 jours précédant l'évaluation en laboratoire de dépistage.
    • Nombre de plaquettes (Plt) > 100 000 x 10^9/L.
    • Nombre absolu de neutrophiles > 1,5 x 10^9/L.
    • Débit de filtration glomérulaire estimé (GFR) >= 45 ml/min basé sur l'équation de Cockcroft-Gault ou la collecte d'urine de 24 heures.
    • Aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) < 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (< 5 x LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques connues).
    • Bilirubine totale < 1,5 x LSN (bilirubine directe < 1,5 x LSN chez les patients atteints de la maladie de Gilbert connue ou homozygote UGT1A1).
11. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

12. Les effets du céralasertib et de l'olaparib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les inhibiteurs de l'ATR et de la PARP ainsi que d'autres médicaments thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser 2 formes de contraception hautement efficaces avant l'entrée dans l'étude et pour la durée de participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

    1. Les patients de sexe masculin qui sont sexuellement actifs doivent être disposés à utiliser une contraception barrière pendant la durée de l'étude et pendant 1 semaine après la dernière administration du médicament à l'étude, avec tous les partenaires sexuels. Les patients de sexe masculin doivent utiliser un préservatif pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude lorsqu'ils ont des rapports sexuels avec une femme enceinte ou avec une femme en âge de procréer. Les partenaires féminines des patients masculins doivent également utiliser une forme de contraception hautement efficace pendant 6 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude si elles sont en âge de procréer. La véritable abstinence pour l'un ou l'autre sexe est une forme de contraception acceptable et doit être documentée comme telle.

    2. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant le traitement C1D1. La preuve du statut postménopausique ou du statut de non procréation doit être documentée. La post-ménopause est définie comme :

       • Âgée de plus de 50 ans et aménorrhéique depuis au moins 12 mois après arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes.
       • Documentation de stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale mais pas de ligature des trompes, ovariectomie radio-induite avec dernières règles > 1 an, ménopause induite par la chimiothérapie avec > 1 an d'intervalle depuis les dernières règles
       • Aménorrhée depuis 12 mois et taux sériques d'hormone folliculo-stimulante (FSH), d'hormone lutéinisante (LH) et d'œstradiol plasmatique dans la fourchette post-ménopausique pour l'établissement pour les femmes de moins de 50 ans.
13. Capacité à comprendre un document de consentement éclairé écrit et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents de tumeur maligne secondaire nécessitant un traitement dans l'année précédant le dépistage, à l'exception du carcinome in situ du col de l'utérus, du carcinome cutané non mélanique, du cancer de la prostate localisé à risque faible/intermédiaire (=< Gleason 7, =< T2N0M0, et de la prostate- antigène spécifique (PSA) = < 20 ng/mL au moment du diagnostic) (non applicable à la cohorte du cancer de la prostate), carcinome canalaire in situ, cancer de l'utérus de stade I et carcinome urothélial non invasif musculaire
2. Patients recevant ou ayant reçu dans les 14 jours suivant C1D1 des corticoïdes à une dose > 10 mg/jour de prednisone (ou équivalent).
3. Patients atteints du syndrome myélodysplasique ou présentant des caractéristiques évoquant un syndrome myélodysplasique.
4. Traitement antérieur avec un inhibiteur de l'ATR
5. Interventions chirurgicales majeures < 28 jours avant C1D1. Les patients doivent avoir récupéré au grade = < 1 pour tout événement indésirable lié à l'intervention chirurgicale.

6. Métastases du système nerveux central (SNC) non traitées. Les patients présentant des métastases du système nerveux central (SNC) précédemment traitées sont éligibles si :

   • Aucune exigence de corticostéroïdes à l'entrée dans l'étude
   • Radiographiquement et cliniquement stable pendant au moins 4 semaines avant l'entrée à l'étude
   • Aucun signe d'hémorragie intra-tumorale
   • Aucune preuve de maladie leptoméningée actuelle ou antérieure.

7. Anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant augmenter le risque de diminution de l'absorption des médicaments, notamment :

   • Incapacité à avaler des médicaments oraux
   • Ulcère peptique actif
   • Lésions métastatiques intra-luminales connues
   • Antécédents de fistule abdominale ou de perforation intestinale
   • Antécédents d'occlusion intestinale dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude
   • Syndrome de malabsorption connu
   • Résection importante de l'intestin grêle.
8. Formule de correction QT de Fridericia (QTcF) > 470 ms (femmes) ou > 450 ms (hommes) sur l'électrocardiographie de dépistage (ECG), ou antécédents familiaux immédiats de syndrome du QT long congénital ou de mort cardiaque subite à moins de 40 ans.

9. Antécédents d'une ou plusieurs des affections cardiovasculaires suivantes au cours des 6 derniers mois :

   • Infarctus du myocarde
   • Une angine instable
   • Accident ischémique transitoire ou accident vasculaire cérébral
   • Arythmie incontrôlée. La fibrillation/flutter auriculaire à fréquence contrôlée n'est pas une exclusion de l'étude.
   • Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV ou fraction d'éjection du ventricule gauche (VG) documentée < 50 % (dépistage non requis).
10. Hypertension non contrôlée telle que définie par une pression artérielle systolique > 160 mm Hg et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mm Hg. Un ajustement du traitement antihypertenseur et un nouveau dépistage sont autorisés.
11. Hypotension relative avec pression artérielle au repos inférieure à 90 mm Hg systolique et inférieure à 60 mm Hg diastolique ou hypotension orthostatique symptomatique.
12. Toute condition médicale, psychiatrique ou autre préexistante grave et / ou instable qui pourrait interférer avec la sécurité du patient ou l'adhésion aux procédures de l'étude, y compris une infection non contrôlée nécessitant des antibiotiques parentéraux.

13. Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A (CYP3A4), d'inducteurs puissants du CYP3A4, de substrats du CYP3A4 à index thérapeutique étroit ou de substrats du CYP2B6 à index thérapeutique étroit dans les 21 jours ou 5 demi-vies, selon la plus courte, avant C1D1 du traitement à l'étude

    • L'utilisation de suppléments à base de plantes ou de «remèdes populaires» (et de médicaments et d'aliments qui modulent de manière significative l'activité du CYP3A) doit être découragée. Si cela est jugé nécessaire, ces produits peuvent être administrés avec prudence et la raison de l'utilisation documentée dans le formulaire de rapport de cas (CRF).
14. Une hypersensibilité connue à l'olaparib, au céralasertib, au durvalumab (selon les médicaments à l'étude que le patient reçoit), ou à tout excipient du produit ou à toute contre-indication à l'agent anticancéreux combiné selon les informations de prescription locales.
15. Une hépatite B ou C active chronique connue (définie par une charge virale positive ; dépistage non requis).
16. Patients immunodéprimés, y compris ceux sérologiquement positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), ceux recevant une immunosuppression chronique ou ceux ayant déjà subi une allogreffe ou une greffe de sang de cordon.