Ceralasertib (AZD6738) Sozinho e em Combinação com Olaparib ou Durvalumab em Pacientes com Tumores Sólidos

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem fornecer consentimento informado por escrito antes da realização de procedimentos ou avaliações específicas do estudo.

2. Subgrupo ARID1A (N = 39):

   1. Malignidade tumoral sólida localmente avançada ou metastática confirmada histologicamente com progressão em pelo menos uma terapia sistêmica anterior, incluindo um dos seguintes tipos de tumor:

      • Carcinoma de células renais com histologia de células claras predominante (Coorte A)
      • Carcinoma urotelial (Coorte B)
      • Todos os cânceres pancreáticos (Coorte C)
      • Outros tumores sólidos, exceto câncer de ovário de células claras e câncer de endométrio (Coorte D)
      • Câncer de endométrio e ovário (Coorte E)
   2. Tecido tumoral fixado em formalina embebido em parafina avaliável para expressão de BAF250a por imuno-histoquímica de ARID1A. Tecido tumoral primário ou metastático é permitido. Pacientes sem tecido de arquivo avaliável podem ser submetidos a biópsia tumoral opcional durante a triagem se outros critérios de elegibilidade forem atendidos
   3. Doença mensurável por RECIST 1.1

3. Subgrupo de Perda ATM (N = 20):

   1. Malignidade tumoral sólida localmente avançada ou metastática confirmada histologicamente com progressão em pelo menos uma terapia sistêmica anterior, incluindo um dos seguintes tipos de tumor:

      • Câncer de próstata metastático resistente à castração (N = 10).

        • Os pacientes podem ter doença avaliável ou mensurável pelos critérios RECIST 1.1.
        • Tratamento prévio com pelo menos um inibidor de sinalização de androgênio (por exemplo, abiraterona, enzalutamida, apalutamida, darolutamida).
        • Os pacientes serão obrigados a manter os níveis castrados de testosterona durante o tratamento do estudo com o uso do análogo do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) (exceto para pacientes com histórico de orquiectomia bilateral).
        • Progressão pelos critérios do PCWG3 na entrada do estudo
      • Todas as outras malignidades tumorais sólidas (N = 10). Os pacientes devem ter doença mensurável dos tecidos moles pelos critérios RECIST 1.1.
   2. Tecido tumoral de arquivo avaliável para expressão de ATM por imuno-histoquímica (IHC)
   3. Evidência de perda de ATM por mutação patogênica de ATM em ensaio aprovado por imunoensaio quimioluminescente (CLIA) e/ou perda de expressão de ATM por IHC (Ventana Ab). Uma análise intermediária será realizada após 10 pacientes serem inscritos. Se menos de 50% dos tumores apresentarem ausência de expressão de ATM por IHQ, a inscrição subsequente dos 10 pacientes restantes será necessária para ter evidência de mutação de ATM e perda de expressão de ATM (< 5% de células tumorais expressando ATM) usando CLIA- teste IHC certificado (Ventana).

4. Coorte de câncer de endométrio ATM (N = 30):

   1. Câncer de endométrio confirmado histologicamente

      o Um mínimo de 15 pacientes deve ter a presença de alteração ARID1A patogênica no painel de sequenciamento de próxima geração aprovado pela CLIA, sem evidência de instabilidade de microssatélite definida por sequenciamento de próxima geração e/ou presença de proteínas de reparo incompatíveis intactas por imuno-histoquímica.

   2. Doença mensurável por RECIST 1.1.
   3. Disponibilidade de tecido tumoral de arquivo para testes retrospectivos da expressão de BAF250a por IHC.

   4. Recebeu pelo menos uma linha anterior de terapia sistêmica para o tratamento de doença localmente avançada ou metastática, incluindo progressão em pelo menos uma linha anterior de terapia contendo um inibidor de checkpoint imunológico que foi administrado por um período mínimo de 6 semanas

      • Não deve ter experimentado uma toxicidade que levou à descontinuação permanente do inibidor de checkpoint imunológico anterior.
      • Todos os eventos adversos (AE) durante o recebimento do inibidor do ponto de controle imunológico anterior devem ter sido completamente resolvidos ou resolvidos na linha de base antes da triagem para este estudo.
      • Não deve ter experimentado um EA imunológico relacionado >= Grau 3 ou um EA neurológico ou ocular relacionado ao sistema imunológico de qualquer grau enquanto recebia um inibidor de ponto de controle imunológico anterior. NOTA: Pacientes com EA endócrino de
      • Não deve ter exigido o uso de imunossupressão adicional além de corticosteróides para o tratamento de um EA, não ter experimentado recorrência de um EA se reintroduzido e não necessitar atualmente de doses de manutenção de > 10 mg de prednisona ou equivalente por dia.
   5. Peso corporal >30 kg

   6. Nenhum distúrbio autoimune ou inflamatório ativo ou previamente documentado (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves , artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

      • Pacientes com vitiligo ou alopecia.
      • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após a síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal.
      • Qualquer condição crônica da pele que não requer terapia sistêmica.
      • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o Pesquisador Principal.
      • Pacientes com doença celíaca controlados apenas com dieta.
5. Evidência de progressão clínica ou radiográfica antes da entrada no estudo (exceto coorte de câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC) que requer progressão pelos critérios do PCWG3).
6. Idade >= 18 anos no momento da assinatura do formulário de consentimento informado.
7. Resolução de todas as toxicidades relacionadas ao tratamento anterior para gravidade de grau 1 ou inferior (exceto alopecia).
8. Os pacientes devem ter pelo menos 3 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) desde a última terapia não citotóxica padrão ou experimental antes da primeira dose da terapia de protocolo. Os pacientes devem ter > 21 dias desde a última dose de quimioterapia citotóxica antes de C1D1. O período mínimo de wash-out para imunoterapia é de 42 dias antes de C1D1.
9. A radioterapia deve ser concluída > 7 dias antes do curso 1 dia 1 (C1D1) ou > 28 dias antes de C1D1 para pacientes recebendo radiação em mais de 30% da medula óssea.

10. Função adequada do órgão, conforme definido por:

    • Hemoglobina (Hgb) >= 9,0 g/dL na ausência de transfusão nos 14 dias anteriores à avaliação laboratorial de triagem.
    • Contagem de plaquetas (Plt) > 100.000 x 10^9/L.
    • Contagem absoluta de neutrófilos > 1,5 x 10^9/L.
    • Taxa de filtração glomerular estimada (TFG) >= 45 ml/min com base na equação de Cockcroft-Gault ou coleta de urina de 24 horas.
    • Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) < 2,5 x limite superior do normal (LSN) (< 5x LSN em pacientes com metástases hepáticas conhecidas).
    • Bilirrubina total < 1,5 x LSN (bilirrubina direta < 1,5 x LSN em pacientes com doença de Gilbert conhecida ou homozigoto UGT1A1).
11. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

12. Os efeitos de ceralasertib e olaparib no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os inibidores de ATR e PARP, bem como outras drogas terapêuticas usadas neste estudo, são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar 2 formas altamente eficazes de contracepção antes da entrada no estudo e para o duração da participação no estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.

    1. Pacientes do sexo masculino que são sexualmente ativos devem estar dispostos a usar contracepção de barreira durante o estudo e por 1 semana após a última administração do medicamento do estudo, com todos os parceiros sexuais. Pacientes do sexo masculino devem usar preservativo durante o tratamento e por 6 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo quando tiverem relações sexuais com uma mulher grávida ou com uma mulher com potencial para engravidar. As parceiras de pacientes do sexo masculino também devem usar uma forma altamente eficaz de contracepção por 6 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo, se tiverem potencial para engravidar. A verdadeira abstinência para ambos os sexos é uma forma aceitável de contracepção e deve ser documentada como tal.

    2. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo nos 7 dias anteriores ao tratamento com C1D1. Evidência de status pós-menopausa ou status de não ter filhos deve ser documentada. A pós-menopausa é definida como:

       • Idade superior a 50 anos e amenorreica por pelo menos 12 meses após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos.
       • Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária, ooforectomia induzida por radiação com última menstruação > 1 ano atrás, menopausa induzida por quimioterapia com intervalo > 1 ano desde a última menstruação
       • Amenorreica por 12 meses e níveis séricos de hormônio folículo-estimulante (FSH), hormônio luteinizante (LH) e estradiol plasmático na faixa pós-menopausa para a instituição para mulheres com menos de 50 anos.
13. Capacidade de entender um documento de consentimento informado por escrito e capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados.

Critério de exclusão:

1. História de malignidade secundária que requer tratamento dentro de 1 ano antes da triagem, com exceção de carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma de pele não melanoma, câncer de próstata localizado de risco baixo/intermediário (=< Gleason 7, =< T2N0M0 e câncer de próstata antígeno específico (PSA) = < 20 ng/mL no diagnóstico) (não aplicável para coorte de câncer de próstata), carcinoma ductal in situ, câncer uterino estágio I e carcinoma urotelial não invasivo muscular
2. Pacientes recebendo, ou tendo recebido dentro de 14 dias de C1D1, corticosteroides em dose > 10 mg/dia de prednisona (ou equivalente).
3. Pacientes com síndrome mielodisplásica ou características sugestivas de síndrome mielodisplásica.
4. Tratamento prévio com inibidor de ATR
5. Procedimentos cirúrgicos maiores < 28 dias antes de C1D1. Os pacientes devem ter recuperado para grau =< 1 para quaisquer eventos adversos relacionados ao procedimento cirúrgico.

6. Metástases não tratadas do sistema nervoso central (SNC). Pacientes com metástases do sistema nervoso central (SNC) previamente tratadas são elegíveis se:

   • Não há necessidade de corticosteróides na entrada no estudo
   • Radiograficamente e clinicamente estável por pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo
   • Sem evidência de hemorragia intratumoral
   • Nenhuma evidência de doença leptomeníngea atual ou anterior.

7. Anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que podem aumentar o risco de diminuição da absorção de medicamentos, incluindo:

   • Incapacidade de engolir medicamentos orais
   • Úlcera péptica ativa
   • Lesões metastáticas intraluminais conhecidas
   • História de fístula abdominal ou perfuração intestinal
   • História de obstrução intestinal dentro de 6 meses antes da entrada no estudo
   • Síndrome de má absorção conhecida
   • Ressecção significativa do intestino delgado.
8. Fórmula de correção do QT de Fridericia (QTcF) > 470 ms (mulheres) ou > 450 ms (homens) no eletrocardiograma (ECG) de triagem ou história familiar imediata de síndrome congênita do QT longo ou morte súbita cardíaca em idade inferior a 40 anos.

9. Histórico de qualquer uma ou mais das seguintes condições cardiovasculares nos últimos 6 meses:

   • Infarto do miocárdio
   • angina instável
   • Ataque isquêmico transitório ou acidente vascular cerebral
   • Arritmia descontrolada. A fibrilação/flutter atrial controlada por frequência não é uma exclusão para o estudo.
   • Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV ou fração de ejeção documentada do ventrículo esquerdo (LV) < 50% (triagem não necessária).
10. Hipertensão não controlada definida por pressão arterial sistólica > 160 mm Hg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mm Hg. O ajuste do regime anti-hipertensivo e a reavaliação são permitidos.
11. Hipotensão relativa com pressão arterial em repouso inferior a 90 mm Hg sistólica e inferior a 60 mm Hg diastólica ou hipotensão ortostática sintomática.
12. Qualquer condição médica, psiquiátrica ou outra condição pré-existente grave e/ou instável que possa interferir na segurança do paciente ou na adesão aos procedimentos do estudo, incluindo infecção não controlada que requeira antibióticos parenterais.

13. Uso concomitante de inibidores fortes do citocromo P450, família 3, subfamília A (CYP3A4), indutores fortes de CYP3A4, substratos CYP3A4 com índice terapêutico estreito ou substratos CYP2B6 com índice terapêutico estreito dentro de 21 dias ou 5 meias-vidas, o que for menor, antes de C1D1 do tratamento do estudo

    • O uso de suplementos fitoterápicos ou “remédios populares” (e medicamentos e alimentos que modulam significativamente a atividade do CYP3A) deve ser desencorajado. Se considerado necessário, tais produtos podem ser administrados com cautela e o motivo do uso documentado no formulário de relato de caso (CRF).
14. Uma hipersensibilidade conhecida a olaparibe, ceralasertibe, durvalumabe (conforme aplicável aos medicamentos do estudo que o paciente está recebendo) ou qualquer excipiente do produto ou qualquer contraindicação à combinação de agente anticancerígeno de acordo com as informações de prescrição locais.
15. Hepatite B ou C ativa crônica conhecida (definida por carga viral positiva; triagem não necessária).
16. Pacientes imunocomprometidos, incluindo sorologia positiva para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), imunossupressão crônica ou transplante alogênico ou de sangue do cordão umbilical.