Ceralasertib (AZD6738) samotný a v kombinaci s olaparibem nebo durvalumabem u pacientů se solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí před provedením postupů nebo hodnocení specifických pro studii poskytnout písemný informovaný souhlas.

2. Podskupina ARID1A (N = 39):

   1. Histologicky potvrzená lokálně pokročilá nebo metastatická malignita solidního nádoru s progresí při alespoň jedné předchozí systémové léčbě, včetně jednoho z následujících typů nádorů:

      • Renální buněčný karcinom s převládající histologií jasných buněk (Kohorta A)
      • Uroteliální karcinom (Kohorta B)
      • Všechny rakoviny slinivky břišní (Kohorta C)
      • Jiné solidní nádory s výjimkou jasnobuněčného karcinomu vaječníků a karcinomu endometria (Kohorta D)
      • Rakovina endometria a vaječníků (Kohorta E)
   2. Nádorová tkáň zalitá ve formalínu fixovaná v parafínu, kterou lze vyhodnotit na expresi BAF250a imunohistochemií ARID1A. Primární nebo metastatická nádorová tkáň je přípustná. Pacienti bez hodnotitelné archivní tkáně mohou během screeningu podstoupit volitelnou biopsii nádoru, pokud byla splněna další kritéria způsobilosti
   3. Onemocnění měřitelné podle RECIST 1.1

3. Podskupina ztrát ATM (N = 20):

   1. Histologicky potvrzená lokálně pokročilá nebo metastatická malignita solidního nádoru s progresí při alespoň jedné předchozí systémové léčbě, včetně jednoho z následujících typů nádorů:

      • Metastatický kastračně rezistentní karcinom prostaty (N = 10).

        • Pacienti mohou mít vyhodnotitelné nebo měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST 1.1.
        • Předchozí léčba alespoň jedním inhibitorem androgenní signalizace (např. abirateron, enzalutamid, apalutamid, darolutamid).
        • Pacienti budou muset udržovat kastrační hladiny testosteronu během studijní léčby použitím analogu hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) (kromě pacientů s bilaterální orchiektomií v anamnéze).
        • Progrese podle kritérií PCWG3 při vstupu do studie
      • Všechny ostatní malignity solidních nádorů (N = 10). Od pacientů se vyžaduje, aby měli měřitelné onemocnění měkkých tkání podle kritérií RECIST 1.1.
   2. Archivní nádorová tkáň hodnotitelná pro expresi ATM imunohistochemií (IHC)
   3. Důkaz ztráty ATM buď patogenní mutací ATM v testu schváleném chemiluminiscenční imunoanalýzou (CLIA) a/nebo ztráty exprese ATM pomocí IHC (Ventana Ab). Po zařazení 10 pacientů bude provedena prozatímní analýza. Pokud u méně než 50 % nádorů chybí exprese ATM pomocí IHC, bude vyžadováno následné zařazení zbývajících 10 pacientů, aby měli důkazy o mutaci ATM a ztrátě exprese ATM (< 5 % nádorových buněk exprimujících ATM) pomocí CLIA- certifikovaný IHC test (Ventana).

4. ATM kohorta rakoviny endometria (N = 30):

   1. Histologicky potvrzený karcinom endometria

      o Minimálně 15 pacientů musí mít přítomnost patogenní alterace ARID1A na CLIA schváleném sekvenačním panelu nové generace bez důkazu nestability mikrosatelitů definované sekvenováním nové generace a/nebo přítomností intaktních neshodných opravných proteinů imunohistochemicky.

   2. Onemocnění měřitelné podle RECIST 1.1.
   3. Dostupnost archivní nádorové tkáně pro retrospektivní testování exprese BAF250a pomocí IHC.

   4. podstoupil alespoň jednu předchozí linii systémové terapie k léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického onemocnění, včetně progrese na alespoň jedné předchozí linii terapie obsahující inhibitor kontrolního bodu imunitního systému, který byl podáván po dobu minimálně 6 týdnů

      • Nesmí mít toxicitu, která by vedla k trvalému vysazení předchozího inhibitoru imunitního kontrolního bodu.
      • Všechny nežádoucí příhody (AE) při předchozím podávání inhibitoru imunitního kontrolního bodu musí před screeningem pro tuto studii zcela vymizet nebo vymizet na výchozí hodnotu.
      • Během předchozího užívání inhibitoru imunitního kontrolního bodu se nesmí objevit AE související s imunitou >= 3. stupně nebo neurologická nebo oční AE související s imunitou jakéhokoli stupně. POZNÁMKA: Pacienti s endokrinní AE of
      • Nesmí vyžadovat použití další imunosuprese jiné než kortikosteroidy k léčbě AE, nemělo by se u nich objevit recidiva AE, pokud byla znovu vyvolána, a v současné době nevyžaduje udržovací dávky > 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně.
   5. Tělesná hmotnost >30 kg

   6. Žádné aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

      • Pacienti s vitiligem nebo alopecií.
      • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci.
      • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu.
      • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s hlavním zkoušejícím.
      • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou.
5. Důkaz klinické nebo radiografické progrese před vstupem do studie (kromě kohorty metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty (mCRPC), která vyžaduje progresi podle kritérií PCWG3).
6. Věk >= 18 let v době podpisu informovaného souhlasu.
7. Vyřešení všech předchozích toxických účinků souvisejících s léčbou na stupeň závažnosti 1 nebo nižší (kromě alopecie).
8. Pacienti musí být alespoň 3 týdny nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) od poslední standardní nebo experimentální necytotoxické terapie před první dávkou protokolární terapie. Pacienti musí být > 21 dní od poslední dávky cytotoxické chemoterapie před C1D1. Minimální vymývací období pro imunoterapii je 42 dní před C1D1.
9. Radiační terapie musí být dokončena > 7 dní před kúrou 1 den 1 (C1D1) nebo > 28 dní před C1D1 u pacientů, kteří dostávají záření na více než 30 % kostní dřeně.

10. Přiměřená funkce orgánů, jak je definována:

    • Hemoglobin (Hgb) >= 9,0 g/dl bez transfuze během 14 dnů před screeningovým laboratorním hodnocením.
    • Počet krevních destiček (Plt) > 100 000 x 10^9/l.
    • Absolutní počet neutrofilů > 1,5 x 10^9/l.
    • Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (GFR) >= 45 ml/min na základě Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo 24hodinového sběru moči.
    • Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) < 2,5 x horní hranice normy (ULN) (< 5 x ULN u pacientů se známými jaterními metastázami).
    • Celkový bilirubin < 1,5 x ULN (přímý bilirubin < 1,5 x ULN u pacientů se známou Gilbertovou chorobou nebo homozygotem UGT1A1).
11. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

12. Účinky ceralasertibu a olaparibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že inhibitory ATR a PARP a další terapeutické léky používané v této studii jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži před vstupem do studie souhlasit s používáním 2 vysoce účinných forem antikoncepce. délka studijní účasti. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

    1. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí být ochotni používat bariérovou antikoncepci po dobu trvání studie a po dobu 1 týdne po posledním podání studovaného léku se všemi sexuálními partnery. Muži musí během léčby a 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku používat kondom, pokud mají pohlavní styk s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku. Partnerky pacientů mužského pohlaví by také měly používat vysoce účinnou formu antikoncepce po dobu 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků), pokud jsou ve fertilním věku. Skutečná abstinence u obou pohlaví je přijatelnou formou antikoncepce a jako taková musí být zdokumentována.

    2. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 7 dnů před léčbou C1D1. Musí být zdokumentovány doklady o postmenopauzálním stavu nebo o stavu, kdy dítě nenosí. Postmenopauza je definována jako:

       • Ve věku více než 50 let a amenoreická alespoň 12 měsíců po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb.
       • Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, ale nikoli tubární ligací, radiačně indukovanou ooforektomií s poslední menstruací před > 1 rokem, chemoterapií indukovanou menopauzou s intervalem > 1 roku od poslední menstruace
       • Amenorea po dobu 12 měsíců a sérový folikuly stimulující hormon (FSH), luteinizační hormon (LH) a plazmatické hladiny estradiolu v postmenopauzálním rozmezí pro zařízení pro ženy do 50 let.
13. Schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a schopnost dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně absolvování léčby a plánovaných návštěv a vyšetření.

Kritéria vyloučení:

1. Sekundární malignita v anamnéze vyžadující léčbu do 1 roku před screeningem, s výjimkou karcinomu in situ děložního čípku, nemelanomového kožního karcinomu, lokalizovaného karcinomu prostaty s nízkým/středním rizikem (=< Gleason 7, =< T2N0M0 a prostaty- specifický antigen (PSA) =< 20 ng/ml při diagnóze) (nevztahuje se na kohortu s karcinomem prostaty), duktální karcinom in situ, karcinom dělohy stadia I a nesvalový invazivní uroteliální karcinom
2. Pacienti užívající nebo dostávající do 14 dnů po C1D1 kortikosteroidy v dávce > 10 mg/den prednisonu (nebo ekvivalentu).
3. Pacienti s myelodysplastickým syndromem nebo znaky připomínajícími myelodysplastický syndrom.
4. Předchozí léčba inhibitorem ATR
5. Velké chirurgické zákroky < 28 dní před C1D1. Pacienti se musí zotavit do stupně =< 1 pro jakékoli nežádoucí účinky související s chirurgickým zákrokem.

6. Neléčené metastázy centrálního nervového systému (CNS). Pacienti s dříve léčenými metastázami centrálního nervového systému (CNS) jsou způsobilí, pokud:

   • Při vstupu do studie nejsou vyžadovány kortikosteroidy
   • Radiograficky a klinicky stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před vstupem do studie
   • Žádné známky intratumorálního krvácení
   • Žádný důkaz současného nebo předchozího leptomeningeálního onemocnění.

7. Klinicky významné gastrointestinální abnormality, které mohou zvýšit riziko snížené absorpce léků, včetně:

   • Neschopnost polykat perorální léky
   • Aktivní peptický vřed
   • Známé intraluminální metastatické léze
   • Anamnéza břišní píštěle nebo perforace střeva
   • Anamnéza střevní obstrukce během 6 měsíců před vstupem do studie
   • Známý malabsorpční syndrom
   • Významná resekce tenkého střeva.
8. Fridericia vzorec korekce QT (QTcF) > 470 ms (ženy) nebo > 450 ms (muži) na screeningové elektrokardiografii (EKG) nebo bezprostřední rodinná anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu nebo náhlé srdeční smrti ve věku do 40 let.

9. Anamnéza jednoho nebo více z následujících kardiovaskulárních stavů během posledních 6 měsíců:

   • Infarkt myokardu
   • Nestabilní angina pectoris
   • Přechodná ischemická ataka nebo cerebrovaskulární příhoda
   • Nekontrolovaná arytmie. Frekvenčně kontrolovaná fibrilace/flutter síní není vyloučením ze studie.
   • Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV nebo dokumentovaná ejekční frakce levé komory (LV) < 50 % (nevyžaduje se screening).
10. Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako systolický krevní tlak > 160 mm Hg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mm Hg. Úprava antihypertenzního režimu a opětovné vyšetření je povoleno.
11. Relativní hypotenze s klidovým krevním tlakem nižším než 90 mm Hg systolickým a nižším než 60 mm Hg diastolickou nebo symptomatickou ortostatickou hypotenzí.
12. Jakýkoli závažný a/nebo nestabilní preexistující zdravotní, psychiatrický nebo jiný stav, který by mohl narušit pacientovu bezpečnost nebo dodržování studijních postupů, včetně nekontrolované infekce vyžadující parenterální antibiotika.

13. Současné užívání silných inhibitorů cytochromu P450, rodiny 3, podskupiny A (CYP3A4), silných induktorů CYP3A4, substrátů CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem nebo substrátů CYP2B6 s úzkým terapeutickým indexem během 21 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, před C1D1 studijní léčby

    • Je třeba zabránit používání bylinných doplňků nebo „lidových léků“ (a léků a potravin, které významně modulují aktivitu CYP3A). Je-li to považováno za nutné, mohou být takové přípravky podávány opatrně a důvod použití je zdokumentován ve formuláři případové zprávy (CRF).
14. Známá přecitlivělost na olaparib, ceralasertib, durvalumab (v závislosti na studovaných léčivech, které pacient užívá) nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku nebo jakákoli kontraindikace kombinovaného protinádorového léčiva podle místních informací pro předepisování.
15. Známá chronická aktivní hepatitida B nebo C (definovaná pozitivní virovou zátěží; screening není vyžadován).
16. Imunokompromitovaní pacienti, včetně těch, kteří jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), ti, kteří podstupují chronickou imunosupresi, nebo ti s předchozí alogenní transplantací nebo transplantací pupečníkové krve.