Ceralasertib (AZD6738) ensamt och i kombination med Olaparib eller Durvalumab hos patienter med solida tumörer

Inklusionskriterier:

1. Patienter måste ge skriftligt informerat samtycke innan studiespecifika procedurer eller bedömningar utförs.

2. ARID1A-undergrupp (N = 39):

   1. Histologiskt bekräftad lokalt avancerad eller metastaserad solid tumörmalignitet med progression på minst en tidigare systemisk terapi, inklusive en av följande tumörtyper:

      • Njurcellscancer med övervägande klarcellshistologi (Kohort A)
      • Uroteliala karcinom (kohort B)
      • Alla cancer i bukspottkörteln (Kohort C)
      • Andra solida tumörer exklusive klarcellig äggstockscancer och endometriecancer (Kohort D)
      • Endometrie- och äggstockscancer (Kohort E)
   2. Formalinfixerad paraffininbäddad tumörvävnad som kan utvärderas för BAF250a-uttryck med ARID1A-immunhistokemi. Primär eller metastaserande tumörvävnad är tillåten. Patienter utan utvärderbar arkivvävnad kan genomgå valfri tumörbiopsi under screening om andra behörighetskriterier har uppfyllts
   3. Mätbar sjukdom med RECIST 1.1

3. ATM-förlustundergrupp (N = 20):

   1. Histologiskt bekräftad lokalt avancerad eller metastaserad solid tumörmalignitet med progression på minst en tidigare systemisk terapi, inklusive en av följande tumörtyper:

      • Metastaserande kastrationsresistent prostatacancer (N = 10).

        • Patienter kan ha evaluerbar eller mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1-kriterier.
        • Tidigare behandling med minst en androgensignalhämmare (t.ex. abirateron, enzalutamid, apalutamid, darolutamid).
        • Patienterna kommer att behöva bibehålla kastratnivåer av testosteron under studiebehandlingen med användning av luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH)-analog (förutom patienter med tidigare bilateral orkiektomi).
        • Progression enligt PCWG3-kriterier vid studiestart
      • Alla andra solida tumörmaligniteter (N = 10). Patienter måste ha mätbar mjukdelssjukdom enligt RECIST 1.1-kriterier.
   2. Arkivtumörvävnad som kan utvärderas för ATM-uttryck genom immunhistokemi (IHC)
   3. Bevis på ATM-förlust genom antingen patogen ATM-mutation i Chemiluminescent Immunoassay (CLIA)-godkänd analys och/eller förlust av ATM-uttryck av IHC (Ventana Ab). En interimsanalys kommer att utföras efter att 10 patienter har registrerats. Om mindre än 50 % av tumörerna har frånvaro av ATM-uttryck av IHC, kommer efterföljande inskrivning av de återstående 10 patienterna att krävas för att ha bevis på både ATM-mutation och förlust av ATM-uttryck (< 5 % av tumörceller som uttrycker ATM) med CLIA- certifierat IHC-test (Ventana).

4. ATM Endometrial Cancer Cohort (N = 30):

   1. Histologiskt bekräftad endometriecancer

      o Minst 15 patienter måste ha närvaron av patogen ARID1A-förändring på CLIA-godkänd nästa generations sekvenseringspanel utan bevis för mikrosatellitinstabilitet definierad av nästa generations sekvensering och/eller närvaro av intakta reparationsproteiner för felparning genom immunhistokemi.

   2. Mätbar sjukdom med RECIST 1.1.
   3. Tillgänglighet av arkivtumörvävnad för retrospektiv testning av BAF250a-uttryck av IHC.

   4. Har fått minst en tidigare linje av systemisk terapi för behandling av lokalt avancerad eller metastaserande sjukdom, inklusive progression av minst en tidigare behandlingslinje som innehåller en immunkontrollpunktshämmare som administrerats under minst 6 veckor

      • Får inte ha upplevt en toxicitet som ledde till permanent utsättning av tidigare immunkontrollpunktshämmare.
      • Alla biverkningar (AE) under behandling med tidigare immunkontrollpunktshämmare måste ha försvunnit helt eller försvunnit till baslinjen innan screening för denna studie.
      • Får inte ha upplevt en >= Grad 3 immunrelaterad AE eller en immunrelaterad neurologisk eller okulär AE av någon grad när du tidigare fått immunkontrollpunktshämmare. OBS: Patienter med endokrina biverkningar av
      • Får inte ha krävt användning av ytterligare immunsuppression annat än kortikosteroider för hantering av biverkningar, inte ha upplevt återfall av biverkningar om det har utmanats igen och för närvarande inte kräva underhållsdoser på > 10 mg prednison eller motsvarande per dag.
   5. Kroppsvikt >30 kg

   6. Inga aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangit, Graves' , reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc]). Följande är undantag från detta kriterium:

      • Patienter med vitiligo eller alopeci.
      • Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto-syndrom) stabila på hormonersättning.
      • Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi.
      • Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med huvudutredaren.
      • Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet.
5. Bevis på klinisk eller radiografisk progression före studiestart (förutom metastaserande kastratresistent prostatacancer (mCRPC) kohort som kräver progression enligt PCWG3-kriterier).
6. Ålder >= 18 år vid tidpunkten för undertecknande av informerat samtycke.
7. Upplösning av alla tidigare behandlingsrelaterade toxiciteter till grad 1 eller lägre (förutom alopeci).
8. Patienterna måste vara minst 3 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) från den senaste standardbehandlingen eller experimentell icke-cytotoxisk behandling före den första dosen av protokollbehandling. Patienterna måste vara > 21 dagar från sista dosen av cytotoxisk kemoterapi före C1D1. Minsta uttvättningsperiod för immunterapi är 42 dagar före C1D1.
9. Strålbehandling måste avslutas > 7 dagar före kurs 1 dag 1 (C1D1) eller > 28 dagar före C1D1 för patienter som får strålning till mer än 30 % av benmärgen.

10. Adekvat organfunktion enligt definitionen av:

    • Hemoglobin (Hgb) >= 9,0 g/dL i frånvaro av transfusion inom 14 dagar före screeninglaboratoriebedömning.
    • Antal trombocyter (Plt) > 100 000 x 10^9/L.
    • Absolut antal neutrofiler > 1,5 x 10^9/L.
    • Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (GFR) >= 45 ml/min baserat på Cockcroft-Gaults ekvation eller 24 timmars urinuppsamling.
    • Aspartataminotransferas (AST)/alaninaminotransferas (ALT) < 2,5 x övre normalgräns (ULN) (< 5x ULN hos patienter med kända levermetastaser).
    • Totalt bilirubin < 1,5 x ULN (direkt bilirubin < 1,5 x ULN hos patienter med känd Gilberts sjukdom eller UGT1A1 homozygot).
11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1.

12. Effekterna av ceralasertib och olaparib på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom ATR- och PARP-hämmare såväl som andra terapeutiska läkemedel som används i denna studie är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda två mycket effektiva former av preventivmedel innan studiestart och för studiedeltagandets varaktighet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.

    1. Manliga patienter som är sexuellt aktiva måste vara villiga att använda barriärpreventivmedel under studiens varaktighet och i 1 vecka efter den senaste studieläkemedlets administrering, med alla sexuella partners. Manliga patienter måste använda kondom under behandlingen och i 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet när de har samlag med en gravid kvinna eller en kvinna i fertil ålder. Kvinnliga partner till manliga patienter bör också använda en mycket effektiv form av preventivmedel i 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet/läkemedlen om de är i fertil ålder. Sann abstinens för båda könen är en acceptabel form av preventivmedel och måste dokumenteras som sådan.

    2. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 7 dagar före C1D1-behandling. Bevis på postmenopausal status eller icke-födande status måste dokumenteras. Postmenopausal definieras som:

       • Åldrad mer än 50 år och amenorroisk i minst 12 månader efter upphörande av alla exogena hormonbehandlingar.
       • Dokumentation av irreversibel kirurgisk sterilisering genom hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi men inte tubal ligering, strålningsinducerad ooforektomi med senaste mens för > 1 år sedan, kemoterapi-inducerad klimakteriet med > 1 års intervall sedan senaste mens
       • Amenorro i 12 månader och serumfollikelstimulerande hormon (FSH), luteiniserande hormon (LH) och plasmaöstradiolnivåer i postmenopausala intervall för institutionen för kvinnor under 50 år.
13. Förmåga att förstå ett skriftligt informerat samtycke och kunna följa protokollet under hela studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar.

Exklusions kriterier:

1. Historik av sekundär malignitet som kräver behandling inom 1 år före screening, med undantag för karcinom in situ i livmoderhalsen, icke-melanom hudkarcinom, lokaliserad prostatacancer med låg/mellanrisk (=< Gleason 7, =< T2N0M0 och prostata- specifikt antigen (PSA) =< 20 ng/ml vid diagnos) (ej tillämpligt för prostatacancerkohort), ductal carcinom in situ, stadium I livmodercancer och icke-muskelinvasivt urotelialt karcinom
2. Patienter som får, eller har fått inom 14 dagar efter C1D1, kortikosteroider i en dos > 10 mg/dag av prednison (eller motsvarande).
3. Patienter med myelodysplastiskt syndrom eller egenskaper som tyder på myelodysplastiskt syndrom.
4. Tidigare behandling med ATR-hämmare
5. Större kirurgiska ingrepp < 28 dagar före C1D1. Patienterna måste ha återhämtat sig till grad =< 1 för eventuella biverkningar relaterade till det kirurgiska ingreppet.

6. Obehandlade metastaser i centrala nervsystemet (CNS). Patienter med tidigare behandlade metastaser i centrala nervsystemet (CNS) är berättigade om:

   • Inget krav på kortikosteroider vid studiestart
   • Radiografiskt och kliniskt stabil i minst 4 veckor före studiestart
   • Inga tecken på intratumoral blödning
   • Inga tecken på nuvarande eller tidigare leptomeningeal sjukdom.

7. Kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan öka risken för minskad absorption av mediciner, inklusive:

   • Oförmåga att svälja orala mediciner
   • Aktiv magsårsjukdom
   • Kända intraluminala metastaserande lesioner
   • Historik av bukfistel eller tarmperforering
   • Historik av tarmobstruktion inom 6 månader före studiestart
   • Känt malabsorptionssyndrom
   • Betydande resektion av tunntarmen.
8. Fridericias QT-korrigeringsformel (QTcF) > 470 ms (kvinnor) eller > 450 ms (män) vid screening-elektrokardiografi (EKG), eller omedelbar familjehistoria av medfödda långt QT-syndrom eller plötslig hjärtdöd vid ålder under 40 år.

9. Historik av något eller flera av följande kardiovaskulära tillstånd under de senaste 6 månaderna:

   • Hjärtinfarkt
   • Instabil angina
   • Övergående ischemisk attack eller cerebrovaskulär olycka
   • Okontrollerad arytmi. Frekvenskontrollerat förmaksflimmer/fladder är inte ett undantag för studien.
   • Kongestiv hjärtsvikt i klass III eller IV eller dokumenterad ejektionsfraktion från vänster kammare (LV) på < 50 % (screening krävs ej).
10. Okontrollerad hypertoni definierad av systoliskt blodtryck > 160 mm Hg och/eller diastoliskt blodtryck > 100 mm Hg. Justering av antihypertensiv regim och ny screening är tillåten.
11. Relativ hypotoni med vilotryck på mindre än 90 mm Hg systoliskt och mindre än 60 mm Hg diastolisk eller symptomatisk ortostatisk hypotension.
12. Alla allvarliga och/eller instabila redan existerande medicinska, psykiatriska eller andra tillstånd som kan störa patientens säkerhet eller följa studieprocedurer inklusive okontrollerad infektion som kräver parenterala antibiotika.

13. Samtidig användning av starkt cytokrom P450, familj 3, underfamilj A (CYP3A4)-hämmare, starka CYP3A4-inducerare, CYP3A4-substrat med snävt terapeutiskt index eller CYP2B6-substrat med snävt terapeutiskt index, vilket är kortare än 21 dagar eller 5 halveringstider. C1D1 av studiebehandling

    • Användning av växtbaserade kosttillskott eller "folkläkemedel" (och mediciner och livsmedel som signifikant modulerar CYP3A-aktivitet) bör avrådas. Om det anses nödvändigt kan sådana produkter administreras med försiktighet och orsaken till användningen dokumenteras i fallrapportformuläret (CRF).
14. En känd överkänslighet mot olaparib, ceralasertib, durvalumab (som är tillämpligt på de studieläkemedel som patienten får), eller något hjälpämne av produkten eller någon kontraindikation mot kombinationsläkemedlet mot cancer enligt lokal förskrivningsinformation.
15. En känd kronisk aktiv hepatit B eller C (definierad av positiv virusmängd; screening krävs inte).
16. Immunsupprimerade patienter, inklusive de som är serologiskt positiva för humant immunbristvirus (HIV), de som får kronisk immunsuppression eller de som tidigare har transplanterats med allogen eller navelsträngsblod.