Ceralasertib (AZD6738) alleen en in combinatie met Olaparib of Durvalumab bij patiënten met solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming geven voorafgaand aan de uitvoering van studiespecifieke procedures of beoordelingen.

2. ARID1A-subgroep (N = 39):

   1. Histologisch bevestigde lokaal gevorderde of gemetastaseerde maligniteit van een solide tumor met progressie op ten minste één eerdere systemische therapie, waaronder een van de volgende tumortypes:

      • Niercelcarcinoom met overheersende clear cell histologie (cohort A)
      • Urotheelcarcinoom (Cohort B)
      • Alle pancreaskankers (cohort C)
      • Andere solide tumoren exclusief clear cell eierstokkanker en endometriumkanker (Cohort D)
      • Endometrium- en eierstokkanker (cohort E)
   2. Formaline-gefixeerd in paraffine ingebed tumorweefsel evalueerbaar voor BAF250a-expressie door ARID1A-immunohistochemie. Primair of uitgezaaid tumorweefsel is toegestaan. Patiënten zonder evalueerbaar archiefweefsel kunnen tijdens de screening een optionele tumorbiopsie ondergaan als aan andere geschiktheidscriteria is voldaan
   3. Meetbare ziekte door RECIST 1.1

3. Subgroep ATM-verlies (N = 20):

   1. Histologisch bevestigde lokaal gevorderde of gemetastaseerde maligniteit van een solide tumor met progressie op ten minste één eerdere systemische therapie, waaronder een van de volgende tumortypes:

      • Gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (N = 10).

        • Patiënten kunnen een evalueerbare of meetbare ziekte hebben volgens de RECIST 1.1-criteria.
        • Voorafgaande behandeling met ten minste één androgeensignaleringsremmer (bijv. abirateron, enzalutamide, apalutamide, darolutamide).
        • Patiënten moeten de castratiespiegels van testosteron behouden tijdens de studiebehandeling met gebruik van een analoog van luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH) (behalve voor patiënten met een voorgeschiedenis van bilaterale orchidectomie).
        • Voortgang volgens PCWG3-criteria bij aanvang van de studie
      • Alle andere maligniteiten van solide tumoren (N = 10). Patiënten moeten volgens de RECIST 1.1-criteria een meetbare aandoening van de weke delen hebben.
   2. Gearchiveerd tumorweefsel evalueerbaar voor ATM-expressie door immunohistochemie (IHC)
   3. Bewijs van ATM-verlies door hetzij pathogene ATM-mutatie in door Chemiluminescent Immunoassay (CLIA) goedgekeurde assay en/of verlies van ATM-expressie door IHC (Ventana Ab). Een tussentijdse analyse zal worden uitgevoerd nadat 10 patiënten zijn ingeschreven. Als minder dan 50% van de tumoren geen ATM-expressie door IHC heeft, is het nodig om de resterende 10 patiënten in te schrijven om bewijs te hebben van zowel ATM-mutatie als verlies van ATM-expressie (< 5% van de tumorcellen die ATM tot expressie brengen) met behulp van CLIA- gecertificeerde IHC-test (Ventana).

4. ATM endometriumkankercohort (N = 30):

   1. Histologisch bevestigde endometriumkanker

      o Minimaal 15 patiënten moeten de aanwezigheid hebben van een pathogene ARID1A-verandering op het CLIA-goedgekeurde next-generation sequencing-panel zonder bewijs van microsatellietinstabiliteit bepaald door next-generation sequencing en/of aanwezigheid van intacte mismatch-reparatie-eiwitten door immunohistochemie.

   2. Meetbare ziekte door RECIST 1.1.
   3. Beschikbaarheid van gearchiveerd tumorweefsel voor retrospectief testen van BAF250a-expressie door IHC.

   4. Heeft ten minste één eerdere lijn van systemische therapie gekregen voor de behandeling van lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte, inclusief progressie op ten minste één eerdere lijn van therapie met een immuuncontrolepuntremmer die werd toegediend voor een minimale duur van 6 weken

      • Mag geen toxiciteit hebben ervaren die heeft geleid tot permanente stopzetting van eerdere immuuncontrolepuntremmers.
      • Alle bijwerkingen (AE) tijdens het ontvangen van een eerdere immuuncontrolepuntremmer moeten volledig zijn verdwenen of zijn verdwenen tot de uitgangswaarde voorafgaand aan de screening voor dit onderzoek.
      • Mag geen >= Graad 3 immuungerelateerde AE ​​of een immuungerelateerde neurologische of oculaire AE van welke graad dan ook hebben gehad tijdens het ontvangen van eerdere immuuncontrolepuntremmers. OPMERKING: Patiënten met endocriene AE van
      • Mag geen andere immunosuppressie dan corticosteroïden nodig hebben gehad voor de behandeling van een AE, mag geen herhaling van een AE hebben gehad bij hernieuwde provocatie, en heeft momenteel geen onderhoudsdoses nodig van > 10 mg prednison of equivalent per dag.
   5. Lichaamsgewicht >30 kg

   6. Geen actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulosis], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves , reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

      • Patiënten met vitiligo of alopecia.
      • Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging.
      • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is.
      • Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de hoofdonderzoeker.
      • Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet.
5. Bewijs van klinische of radiografische progressie voorafgaand aan deelname aan het onderzoek (behalve cohort gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC) waarvoor progressie volgens PCWG3-criteria vereist is).
6. Leeftijd >= 18 jaar op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier.
7. Verdwijning van alle eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten tot ernstgraad 1 of lager (behalve alopecia).
8. Patiënten moeten ten minste 3 weken of 5 halfwaardetijden (welke korter is) verwijderd zijn van de laatste standaard of experimentele niet-cytotoxische therapie voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie. Patiënten moeten > 21 dagen verwijderd zijn van de laatste dosis cytotoxische chemotherapie voorafgaand aan C1D1. De minimale wash-out periode voor immunotherapie is 42 dagen voorafgaand aan C1D1.
9. Bestralingstherapie moet > 7 dagen voorafgaand aan kuur 1 dag 1 (C1D1) of > 28 dagen voorafgaand aan C1D1 voltooid zijn voor patiënten die bestraling krijgen tot meer dan 30% van het beenmerg.

10. Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door:

    • Hemoglobine (Hgb) >= 9,0 g/dL bij afwezigheid van transfusie binnen 14 dagen voorafgaand aan de screening door het laboratorium.
    • Aantal bloedplaatjes (Plt) > 100.000 x 10^9/L.
    • Absoluut aantal neutrofielen > 1,5 x 10^9/L.
    • Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 45 ml/min gebaseerd op de Cockcroft-Gault-vergelijking of 24-uurs urineverzameling.
    • Aspartaataminotransferase (ASAT)/alanineaminotransferase (ALAT) < 2,5 x bovengrens van normaal (ULN) (< 5x ULN bij patiënten met bekende levermetastasen).
    • Totaal bilirubine < 1,5 x ULN (direct bilirubine < 1,5 x ULN bij patiënten met bekende ziekte van Gilbert of UGT1A1-homozygoot).
11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.

12. De effecten van ceralasertib en olaparib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden en omdat het bekend is dat ATR- en PARP-remmers, evenals andere therapeutische geneesmiddelen die in dit onderzoek worden gebruikt, teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen om 2 zeer effectieve vormen van anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van studiedeelname. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.

    1. Mannelijke patiënten die seksueel actief zijn, moeten bereid zijn om barrière-anticonceptie te gebruiken voor de duur van het onderzoek en gedurende 1 week na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, met alle seksuele partners. Mannelijke patiënten moeten een condoom gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en) wanneer ze geslachtsgemeenschap hebben met een zwangere vrouw of met een vrouw die zwanger kan worden. Vrouwelijke partners van mannelijke patiënten moeten ook een zeer effectieve vorm van anticonceptie gebruiken gedurende 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en) als ze zwanger kunnen worden. Echte onthouding voor beide geslachten is een aanvaardbare vorm van anticonceptie en moet als zodanig worden gedocumenteerd.

    2. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de C1D1-behandeling een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben. Bewijs van postmenopauzale status of niet-vruchtbare status moet worden gedocumenteerd. Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als:

       • Ouder dan 50 jaar en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen.
       • Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie maar niet afbinden van de eileiders, door straling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie > 1 jaar geleden, chemotherapie-geïnduceerde menopauze met > 1 jaar interval sinds laatste menstruatie
       • Amenorroe gedurende 12 maanden en serum follikelstimulerend hormoon (FSH), luteïniserend hormoon (LH) en plasma-oestradiolspiegels in het postmenopauzale bereik voor de instelling voor vrouwen onder de 50.
13. Vaardigheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en in staat om het protocol na te leven voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorgeschiedenis van secundaire maligniteit waarvoor behandeling nodig was binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening, met uitzondering van carcinoma in situ van de cervix, niet-melanoom huidcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker met een laag/gemiddeld risico (=< Gleason 7, =< T2N0M0, en prostaat- specifiek antigeen (PSA) =< 20 ng/ml bij diagnose) (niet van toepassing voor cohort prostaatkanker), ductaal carcinoom in situ, stadium I baarmoederkanker en niet-spierinvasief urotheelcarcinoom
2. Patiënten die binnen 14 dagen na C1D1 corticosteroïden krijgen of hebben gekregen in een dosis > 10 mg/dag prednison (of equivalent).
3. Patiënten met myelodysplastisch syndroom of kenmerken die wijzen op myelodysplastisch syndroom.
4. Voorafgaande behandeling met ATR-remmer
5. Grote chirurgische ingrepen < 28 dagen voorafgaand aan C1D1. Patiënten moeten hersteld zijn tot graad =< 1 voor eventuele bijwerkingen die verband houden met de chirurgische ingreep.

6. Onbehandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS). Patiënten met eerder behandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) komen in aanmerking als:

   • Geen vereiste voor corticosteroïden bij aanvang van de studie
   • Radiografisch en klinisch stabiel gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
   • Geen bewijs van intratumorale bloeding
   • Geen bewijs van huidige of eerdere leptomeningeale ziekte.

7. Klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die het risico op verminderde opname van medicijnen kunnen verhogen, waaronder:

   • Onvermogen om orale medicatie in te slikken
   • Actieve maagzweerziekte
   • Bekende intraluminale metastatische laesies
   • Geschiedenis van abdominale fistel of darmperforatie
   • Geschiedenis van darmobstructie binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie
   • Bekend malabsorptiesyndroom
   • Aanzienlijke resectie van de dunne darm.
8. Fridericia's QT-correctieformule (QTcF) > 470 ms (vrouwen) of > 450 ms (mannen) bij screening-elektrocardiografie (ECG), of directe familiegeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom of plotselinge hartdood op een leeftijd jonger dan 40 jaar.

9. Geschiedenis van een of meer van de volgende cardiovasculaire aandoeningen in de afgelopen 6 maanden:

   • Myocardinfarct
   • Instabiele angina
   • Voorbijgaande ischemische aanval of cerebrovasculair accident
   • Ongecontroleerde aritmie. Frequentiegecontroleerde atriale fibrillatie/flutter is geen uitsluiting voor de studie.
   • Klasse III of IV congestief hartfalen of gedocumenteerde linker ventrikel (LV) ejectiefractie van < 50% (screening niet vereist).
10. Ongecontroleerde hypertensie zoals gedefinieerd door systolische bloeddruk > 160 mm Hg en/of diastolische bloeddruk > 100 mm Hg. Aanpassing van het antihypertensieve regime en herscreening is toegestaan.
11. Relatieve hypotensie met rustbloeddruk van minder dan 90 mm Hg systolische en minder dan 60 mm Hg diastolische of symptomatische orthostatische hypotensie.
12. Elke ernstige en/of onstabiele reeds bestaande medische, psychiatrische of andere aandoening die de veiligheid van de patiënt of de naleving van de onderzoeksprocedures zou kunnen verstoren, inclusief ongecontroleerde infectie waarvoor parenterale antibiotica nodig zijn.

13. Gelijktijdig gebruik van sterke cytochroom P450, familie 3, subfamilie A (CYP3A4)-remmers, sterke CYP3A4-inductoren, CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index, of CYP2B6-substraten met een smalle therapeutische index binnen 21 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat korter is, voorafgaand aan C1D1 van studiebehandeling

    • Het gebruik van kruidensupplementen of 'folkremedies' (en medicijnen en voedingsmiddelen die de CYP3A-activiteit aanzienlijk moduleren) moet worden ontmoedigd. Indien dit noodzakelijk wordt geacht, kunnen dergelijke producten met de nodige voorzichtigheid worden toegediend en kan de reden voor gebruik worden gedocumenteerd in het casusrapportformulier (CRF).
14. Een bekende overgevoeligheid voor olaparib, ceralasertib, durvalumab (zoals van toepassing op de onderzoeksgeneesmiddelen die de patiënt krijgt), of een van de hulpstoffen van het product of een contra-indicatie voor de combinatie van antikankermiddelen volgens de lokale voorschrijfinformatie.
15. Een bekende chronische actieve hepatitis B of C (gedefinieerd door positieve viral load; screening niet vereist).
16. Immuungecompromitteerde patiënten, waaronder patiënten die serologisch positief zijn voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV), patiënten die chronische immunosuppressie ondergaan of patiënten met eerdere allogene of navelstrengbloedtransplantatie.