Ceralasertib (AZD6738) allein und in Kombination mit Olaparib oder Durvalumab bei Patienten mit soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten müssen vor der Durchführung studienspezifischer Verfahren oder Bewertungen eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.

2. ARID1A-Untergruppe (N = 39):

   1. Histologisch bestätigter lokal fortgeschrittener oder metastasierter maligner solider Tumor mit Progression unter mindestens einer vorherigen systemischen Therapie, einschließlich einer der folgenden Tumorarten:

      • Nierenzellkarzinom mit überwiegend klarzelliger Histologie (Kohorte A)
      • Urothelkarzinom (Kohorte B)
      • Alle Bauchspeicheldrüsenkrebsarten (Kohorte C)
      • Andere solide Tumore, ausgenommen klarzelliger Eierstockkrebs und Endometriumkrebs (Kohorte D)
      • Endometrium- und Eierstockkrebs (Kohorte E)
   2. Formalin-fixiertes, in Paraffin eingebettetes Tumorgewebe, das durch ARID1A-Immunhistochemie auf BAF250a-Expression auswertbar ist. Primäres oder metastasiertes Tumorgewebe ist zulässig. Patienten ohne auswertbares Archivgewebe können sich während des Screenings einer optionalen Tumorbiopsie unterziehen, wenn andere Eignungskriterien erfüllt sind
   3. Messbare Krankheit nach RECIST 1.1

3. ATM-Verlust-Untergruppe (N = 20):

   1. Histologisch bestätigter lokal fortgeschrittener oder metastasierter maligner solider Tumor mit Progression unter mindestens einer vorherigen systemischen Therapie, einschließlich einer der folgenden Tumorarten:

      • Metastasierter kastrationsresistenter Prostatakrebs (N = 10).

        • Die Patienten können eine auswertbare oder messbare Erkrankung nach RECIST 1.1-Kriterien haben.
        • Vorbehandlung mit mindestens einem Androgen-Signalweg-Hemmer (z. Abirateron, Enzalutamid, Apalutamid, Darolutamid).
        • Die Patienten müssen während der Studienbehandlung den Testosteronspiegel kastrieren, indem sie ein Analogon des luteinisierenden Hormons freisetzenden Hormons (LHRH) verwenden (mit Ausnahme von Patienten mit bilateraler Orchiektomie in der Vorgeschichte).
        • Progression nach PCWG3-Kriterien bei Studieneintritt
      • Alle anderen bösartigen soliden Tumoren (N = 10). Die Patienten müssen eine messbare Weichteilerkrankung nach RECIST 1.1-Kriterien haben.
   2. Archiviertes Tumorgewebe, auswertbar für ATM-Expression durch Immunhistochemie (IHC)
   3. Nachweis eines ATM-Verlusts durch entweder pathogene ATM-Mutation im Chemilumineszenz-Immunoassay (CLIA)-zugelassenen Assay und/oder Verlust der ATM-Expression durch IHC (Ventana Ab). Nach Aufnahme von 10 Patienten wird eine Zwischenanalyse durchgeführt. Wenn bei weniger als 50 % der Tumore keine ATM-Expression durch IHC vorliegt, müssen die verbleibenden 10 Patienten in der anschließenden Aufnahme sowohl eine ATM-Mutation als auch einen Verlust der ATM-Expression (< 5 % der ATM-exprimierenden Tumorzellen) unter Verwendung von CLIA nachweisen können. zertifizierter IHC-Test (Ventana).

4. ATM-Endometriumkarzinom-Kohorte (N = 30):

   1. Histologisch bestätigter Endometriumkrebs

      o Mindestens 15 Patienten müssen das Vorhandensein einer pathogenen ARID1A-Veränderung in einem CLIA-zugelassenen Next-Generation-Sequenzierungspanel aufweisen, ohne Anzeichen einer Mikrosatelliteninstabilität, die durch Next-Generation-Sequenzierung definiert wird, und/oder das Vorhandensein intakter Mismatch-Reparaturproteine ​​​​durch Immunhistochemie.

   2. Messbare Krankheit nach RECIST 1.1.
   3. Verfügbarkeit von archiviertem Tumorgewebe für retrospektive Tests der BAF250a-Expression durch IHC.

   4. Hat mindestens eine vorherige systemische Therapielinie zur Behandlung einer lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung erhalten, einschließlich Progression auf mindestens einer vorherigen Therapielinie, die einen Immun-Checkpoint-Inhibitor enthält, der für eine Mindestdauer von 6 Wochen verabreicht wurde

      • Es darf keine Toxizität aufgetreten sein, die zu einem dauerhaften Absetzen des vorherigen Immun-Checkpoint-Inhibitors geführt hat.
      • Alle unerwünschten Ereignisse (AE) während der vorherigen Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren müssen vor dem Screening für diese Studie vollständig oder auf den Ausgangswert abgeklungen sein.
      • Es darf kein immunvermitteltes AE >= Grad 3 oder ein immunvermitteltes neurologisches oder okulares AE jeglichen Grades aufgetreten sein, während er zuvor einen Immun-Checkpoint-Inhibitor erhalten hat. HINWEIS: Patienten mit endokriner AE von
      • Es darf keine zusätzliche Immunsuppression außer Kortikosteroiden zur Behandlung eines UE erforderlich gewesen sein, es darf kein Wiederauftreten eines AE bei erneuter Herausforderung aufgetreten sein und derzeit sind keine Erhaltungsdosen von > 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag erforderlich.
   5. Körpergewicht > 30 kg

   6. Keine aktiven oder zuvor dokumentierten Autoimmunerkrankungen oder entzündlichen Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Colitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow). , rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

      • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie.
      • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind.
      • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert.
      • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können aufgenommen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt.
      • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden.
5. Nachweis einer klinischen oder röntgenologischen Progression vor Studieneintritt (mit Ausnahme der Kohorte mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC), die eine Progression nach PCWG3-Kriterien erfordert).
6. Alter >= 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
7. Rückbildung aller vorbehandlungsbedingten Toxizitäten auf Schweregrad 1 oder niedriger (außer Alopezie).
8. Die Patienten müssen vor der ersten Dosis der Protokolltherapie mindestens 3 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) von der letzten Standard- oder experimentellen nicht-zytotoxischen Therapie entfernt sein. Patienten müssen > 21 Tage von der letzten Dosis der zytotoxischen Chemotherapie vor C1D1 entfernt sein. Die minimale Auswaschphase für die Immuntherapie beträgt 42 Tage vor C1D1.
9. Die Strahlentherapie muss > 7 Tage vor Kurs 1, Tag 1 (C1D1) oder > 28 Tage vor C1D1 bei Patienten abgeschlossen sein, bei denen mehr als 30 % des Knochenmarks bestrahlt wurden.

10. Angemessene Organfunktion im Sinne von:

    • Hämoglobin (Hgb) >= 9,0 g/dL ohne Transfusion innerhalb von 14 Tagen vor der Screening-Laborbeurteilung.
    • Thrombozytenzahl (Plt) > 100.000 x 10^9/L.
    • Absolute Neutrophilenzahl > 1,5 x 10^9/L.
    • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 45 ml/min basierend auf der Cockcroft-Gault-Gleichung oder 24-Stunden-Urinsammlung.
    • Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (< 5 x ULN bei Patienten mit bekannten Lebermetastasen).
    • Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN (direktes Bilirubin < 1,5 x ULN bei Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit oder UGT1A1-Homozygoten).
11. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.

12. Die Wirkungen von Ceralasertib und Olaparib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil ATR- und PARP-Hemmer sowie andere Therapeutika, die in dieser Studie verwendet werden, als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Anwendung von 2 hochwirksamen Formen der Empfängnisverhütung zustimmen Dauer der Studienteilnahme. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

    1. Männliche Patienten, die sexuell aktiv sind, müssen bereit sein, für die Dauer der Studie und für 1 Woche nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments mit allen Sexualpartnern Barriereverhütungsmittel anzuwenden. Männliche Patienten müssen während der Behandlung und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation(en) beim Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter ein Kondom verwenden. Auch Partnerinnen männlicher Patienten sollten 6 Monate lang nach der letzten Dosis des/der Studienmedikaments/e eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden, wenn sie im gebärfähigen Alter sind. Echte Abstinenz für beide Geschlechter ist eine akzeptable Form der Empfängnisverhütung und muss als solche dokumentiert werden.

    2. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der C1D1-Behandlung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben. Der Nachweis eines postmenopausalen Status oder eines nicht gebärfähigen Status muss dokumentiert werden. Postmenopause ist definiert als:

       • Alter über 50 Jahre und amenorrhoisch für mindestens 12 Monate nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen.
       • Dokumentation einer irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber keine Tubenligatur, strahleninduzierte Ovarektomie mit letzter Menstruation vor > 1 Jahr, Chemotherapie-induzierte Menopause mit > 1-Jahres-Intervall seit letzter Menstruation
       • Amenorrhoisch seit 12 Monaten und Serum-Follikel-stimulierendes Hormon (FSH), luteinisierendes Hormon (LH) und Plasma-Östradiolspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung für Frauen unter 50 Jahren.
13. Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen.

Ausschlusskriterien:

1. Sekundärmalignome in der Anamnese, die innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening behandelt werden mussten, mit Ausnahme von Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Nicht-Melanom-Hautkarzinom, lokalisiertem Prostatakrebs mit niedrigem/mittlerem Risiko (=< Gleason 7, =< T2N0M0 und Prostata- spezifisches Antigen (PSA) = < 20 ng/ml bei Diagnose) (nicht zutreffend für Prostatakrebs-Kohorte), duktales Karzinom in situ, Gebärmutterkrebs im Stadium I und nicht-muskelinvasives Urothelkarzinom
2. Patienten, die Kortikosteroide in einer Dosis von > 10 mg/Tag Prednison (oder Äquivalent) erhalten oder innerhalb von 14 Tagen nach C1D1 erhalten haben.
3. Patienten mit myelodysplastischem Syndrom oder Merkmalen, die auf ein myelodysplastisches Syndrom hinweisen.
4. Vorbehandlung mit ATR-Inhibitor
5. Größere chirurgische Eingriffe < 28 Tage vor C1D1. Die Patienten müssen sich bis Grad =< 1 für alle unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit dem chirurgischen Eingriff erholt haben.

6. Unbehandelte Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS). Patienten mit vorbehandelten Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) sind geeignet, wenn:

   • Keine Notwendigkeit für Kortikosteroide bei Studieneintritt
   • Röntgenologisch und klinisch stabil für mindestens 4 Wochen vor Studieneintritt
   • Kein Hinweis auf eine intratumorale Blutung
   • Kein Hinweis auf eine aktuelle oder frühere leptomeningeale Erkrankung.

7. Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien, die das Risiko einer verminderten Aufnahme von Medikamenten erhöhen können, einschließlich:

   • Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken
   • Aktive Ulkuskrankheit
   • Bekannte intraluminale metastatische Läsionen
   • Geschichte der Bauchfistel oder Darmperforation
   • Vorgeschichte von Darmverschluss innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn
   • Bekanntes Malabsorptionssyndrom
   • Signifikante Resektion des Dünndarms.
8. Fridericias QT-Korrekturformel (QTcF) > 470 ms (Frauen) oder > 450 ms (Männer) beim Screening-Elektrokardiogramm (EKG) oder unmittelbare Familienanamnese eines angeborenen langen QT-Syndroms oder plötzlicher Herztod im Alter von unter 40 Jahren.

9. Vorgeschichte einer oder mehrerer der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate:

   • Herzinfarkt
   • Instabile Angina pectoris
   • Transitorische ischämische Attacke oder zerebrovaskulärer Unfall
   • Unkontrollierte Arrhythmie. Frequenzgesteuertes Vorhofflimmern/-flattern ist kein Ausschluss für die Studie.
   • Stauungsinsuffizienz der Klasse III oder IV oder dokumentierte Ejektionsfraktion des linken Ventrikels (LV) von < 50 % (Screening nicht erforderlich).
10. Unkontrollierte Hypertonie, definiert durch einen systolischen Blutdruck > 160 mm Hg und/oder einen diastolischen Blutdruck > 100 mm Hg. Eine Anpassung des blutdrucksenkenden Regimes und ein erneutes Screening sind zulässig.
11. Relative Hypotonie mit einem Ruheblutdruck von weniger als 90 mm Hg systolisch und weniger als 60 mm Hg diastolisch oder symptomatische orthostatische Hypotonie.
12. Jegliche schwerwiegende und/oder instabile vorbestehende medizinische, psychiatrische oder andere Erkrankung, die die Sicherheit des Patienten oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnte, einschließlich unkontrollierter Infektionen, die parenterale Antibiotika erfordern.

13. Gleichzeitige Anwendung von starken Inhibitoren von Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A (CYP3A4), starken CYP3A4-Induktoren, CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer Breite oder CYP2B6-Substraten mit geringer therapeutischer Breite innerhalb von 21 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor C1D1 der Studienbehandlung

    • Von der Verwendung von pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln oder „Volksheilmitteln“ (und Medikamenten und Nahrungsmitteln, die die CYP3A-Aktivität signifikant modulieren) sollte abgeraten werden. Wenn es als notwendig erachtet wird, können solche Produkte mit Vorsicht verabreicht und der Grund für die Verwendung im Fallberichtsformular (CRF) dokumentiert werden.
14. Eine bekannte Überempfindlichkeit gegen Olaparib, Ceralasertib, Durvalumab (wie zutreffend für die Studienmedikamente, die der Patient erhält) oder einen Hilfsstoff des Produkts oder eine Kontraindikation für das kombinierte Antikrebsmittel gemäß den lokalen Verschreibungsinformationen.
15. Eine bekannte chronisch aktive Hepatitis B oder C (definiert durch positive Viruslast; Screening nicht erforderlich).
16. Immungeschwächte Patienten, einschließlich solcher, die serologisch positiv auf das Humane Immundefizienzvirus (HIV) sind, solche, die eine chronische Immunsuppression erhalten, oder solche mit vorheriger allogener oder Nabelschnurbluttransplantation.