Цераласертиб (AZD6738) отдельно и в комбинации с олапарибом или дурвалумабом у пациентов с солидными опухолями

Критерии включения:

1. Пациенты должны предоставить письменное информированное согласие до выполнения процедур или оценок, связанных с исследованием.

2. Подгруппа ARID1A (N = 39):

   1. Гистологически подтвержденная местно-распространенная или метастатическая солидная злокачественная опухоль с прогрессированием по крайней мере после одной предшествующей системной терапии, включая один из следующих типов опухолей:

      • Почечно-клеточная карцинома с преимущественно светлоклеточной гистологией (группа А)
      • Уротелиальная карцинома (группа B)
      • Все виды рака поджелудочной железы (группа C)
      • Другие солидные опухоли, за исключением светлоклеточного рака яичников и рака эндометрия (группа D)
      • Рак эндометрия и яичников (группа E)
   2. Опухолевая ткань, залитая в парафин, фиксированная формалином, оцениваемая на предмет экспрессии BAF250a с помощью иммуногистохимии ARID1A. Допустима первичная или метастатическая опухолевая ткань. Пациенты без подлежащей оценке архивной ткани могут пройти факультативную биопсию опухоли во время скрининга, если соблюдены другие критерии приемлемости.
   3. Измеряемое заболевание по RECIST 1.1

3. Подгруппа потери банкоматов (N = 20):

   1. Гистологически подтвержденная местно-распространенная или метастатическая солидная злокачественная опухоль с прогрессированием по крайней мере после одной предшествующей системной терапии, включая один из следующих типов опухолей:

      • Метастатический резистентный к кастрации рак предстательной железы (N = 10).

        • Пациенты могут иметь заболевание, поддающееся оценке или измерению по критериям RECIST 1.1.
        • Предшествующее лечение по крайней мере одним ингибитором передачи андрогенных сигналов (например, абиратерон, энзалутамид, апалутамид, даролутамид).
        • Пациенты должны будут поддерживать кастрированный уровень тестостерона во время исследуемого лечения с использованием аналога лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (ЛГРГ) (за исключением пациентов с двусторонней орхиэктомией в анамнезе).
        • Прогресс по критериям PCWG3 при включении в исследование
      • Все другие солидные злокачественные опухоли (N = 10). Пациенты должны иметь измеримое заболевание мягких тканей по критериям RECIST 1.1.
   2. Архивная опухолевая ткань, подлежащая оценке экспрессии АТМ с помощью иммуногистохимии (ИГХ)
   3. Доказательства потери АТМ в результате патогенной мутации АТМ в одобренном хемилюминесцентном иммунологическом анализе (CLIA) и/или потери экспрессии АТМ с помощью ИГХ (Ventana Ab). Промежуточный анализ будет проведен после набора 10 пациентов. Если менее 50% опухолей не имеют экспрессии АТМ с помощью ИГХ, последующее зачисление оставшихся 10 пациентов потребуется для подтверждения как мутации АТМ, так и потери экспрессии АТМ (< 5% опухолевых клеток, экспрессирующих АТМ) с помощью CLIA- сертифицированный тест IHC (Ventana).

4. Когорта рака эндометрия ATM (N = 30):

   1. Гистологически подтвержденный рак эндометрия

      o Минимум у 15 пациентов должно быть выявлено наличие патогенных изменений ARID1A на одобренной CLIA панели секвенирования следующего поколения без признаков микросателлитной нестабильности, определяемой секвенированием следующего поколения, и/или наличия интактных белков репарации несоответствия с помощью иммуногистохимии.

   2. Измеряемое заболевание по RECIST 1.1.
   3. Доступность архивной опухолевой ткани для ретроспективного тестирования экспрессии BAF250a с помощью IHC.

   4. Получил по крайней мере одну предшествующую линию системной терапии для лечения местно-распространенного или метастатического заболевания, включая прогрессирование по крайней мере одной предшествующей линии терапии, содержащей ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который вводился в течение минимальной продолжительности 6 недель.

      • Не должно быть токсичности, которая привела к постоянному прекращению предшествующего ингибитора иммунных контрольных точек.
      • Все нежелательные явления (НЯ) при предшествующем приеме ингибитора иммунных контрольных точек должны быть полностью разрешены или разрешены до исходного уровня до скрининга для этого исследования.
      • Не должно быть иммунных НЯ >= 3 степени или иммунных неврологических или глазных НЯ любой степени при предварительном приеме ингибитора иммунных контрольных точек. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с эндокринными НЯ
      • Не должно было требоваться использование дополнительной иммуносупрессии, кроме кортикостероидов, для лечения НЯ, не должно быть рецидива НЯ при повторном заражении и в настоящее время не требуется поддерживающая доза > 10 мг преднизолона или его эквивалента в день.
   5. Масса тела >30 кг

   6. Отсутствие активных или ранее задокументированных аутоиммунных или воспалительных заболеваний (включая воспалительное заболевание кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса , ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

      • Пациенты с витилиго или алопецией.
      • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото) стабильны при заместительной гормональной терапии.
      • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
      • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с Главным исследователем.
      • Пациенты с глютеновой болезнью контролируются только диетой.
5. Доказательства клинического или рентгенологического прогрессирования до включения в исследование (за исключением когорты метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (мКРРПЖ), для которой требуется прогрессирование по критериям PCWG3).
6. Возраст >= 18 лет на момент подписания формы информированного согласия.
7. Разрешение всех связанных с предшествующим лечением токсических явлений до степени тяжести 1 или ниже (за исключением алопеции).
8. Пациентам должно быть не менее 3 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) после последней стандартной или экспериментальной нецитотоксической терапии до первой дозы протокольной терапии. Пациентам должно быть > 21 дня после последней дозы цитотоксической химиотерапии до C1D1. Минимальный период вымывания для иммунотерапии составляет 42 дня до C1D1.
9. Лучевая терапия должна быть завершена за > 7 дней до курса 1 день 1 (C1D1) или > за 28 дней до C1D1 для пациентов, получающих облучение более 30% костного мозга.

10. Адекватная функция органов, определяемая:

    • Гемоглобин (Hgb) >= 9,0 г/дл при отсутствии переливания в течение 14 дней до скрининговой лабораторной оценки.
    • Количество тромбоцитов (Plt) > 100 000 x 10^9/л.
    • Абсолютное количество нейтрофилов > 1,5 x 10^9/л.
    • Расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 45 мл/мин на основании уравнения Кокрофта-Голта или 24-часового сбора мочи.
    • Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) < 2,5 х верхняя граница нормы (ВГН) (< 5 х ВГН у пациентов с известными метастазами в печень).
    • Общий билирубин < 1,5 х ВГН (прямой билирубин < 1,5 х ВГН у пациентов с известной болезнью Жильбера или у гомозигот UGT1A1).
11. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

12. Влияние цераласертиба и олапариба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также поскольку известно, что ингибиторы ATR и PARP, а также другие терапевтические препараты, используемые в этом испытании, обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать 2 высокоэффективные формы контрацепции до включения в исследование и на протяжении всего исследования. продолжительность участия в исследовании. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

    1. Сексуально активные пациенты мужского пола должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию на время исследования и в течение 1 недели после последнего приема исследуемого препарата со всеми половыми партнерами. Пациенты мужского пола должны использовать презерватив во время лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата (препаратов) при половом акте с беременной женщиной или с женщиной детородного возраста. Партнерши-женщины пациентов-мужчин также должны использовать высокоэффективную форму контрацепции в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата (препаратов), если они способны к деторождению. Истинное воздержание для любого пола является приемлемой формой контрацепции и должно быть задокументировано как таковое.

    2. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до лечения C1D1. Доказательства постменопаузального статуса или недетородного статуса должны быть задокументированы. Постменопауза определяется как:

       • Возраст старше 50 лет и аменорея в течение как минимум 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных процедур.
       • Документация о необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб, радиационно-индуцированной овариэктомии с последней менструацией > 1 года назад, менопаузы, вызванной химиотерапией, с интервалом > 1 года после последней менструации
       • Аменорея в течение 12 месяцев и уровни сывороточного фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и эстрадиола в плазме в постменопаузальном диапазоне для учреждения для женщин до 50 лет.
13. Способность понимать письменный документ об информированном согласии и соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, запланированные визиты и обследования.

Критерий исключения:

1. Наличие в анамнезе вторичного злокачественного новообразования, требующего лечения в течение 1 года до скрининга, за исключением карциномы in situ шейки матки, немеланомной карциномы кожи, локализованного рака предстательной железы низкого/промежуточного риска (=< 7 баллов по шкале Глисона, =< T2N0M0 и предстательной железы- специфический антиген (ПСА) = < 20 нг/мл при постановке диагноза) (не применимо для когорты рака предстательной железы), протоковая карцинома in situ, рак матки I стадии и немышечно-инвазивная уротелиальная карцинома
2. Пациенты, получающие или получавшие в течение 14 дней после C1D1 кортикостероиды в дозе > 10 мг/сут преднизолона (или эквивалента).
3. Пациенты с миелодиспластическим синдромом или признаками, указывающими на миелодиспластический синдром.
4. Предшествующее лечение ингибитором ATR
5. Серьезные хирургические вмешательства менее чем за 28 дней до C1D1. Пациенты должны восстановиться до степени =< 1 для любых нежелательных явлений, связанных с хирургической процедурой.

6. Нелеченые метастазы в центральную нервную систему (ЦНС). Пациенты с ранее леченными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) подходят, если:

   • Нет необходимости в кортикостероидах при включении в исследование
   • Рентгенологически и клинически стабилен в течение как минимум 4 недель до включения в исследование.
   • Нет признаков внутриопухолевого кровоизлияния
   • Нет признаков текущего или предшествующего лептоменингеального заболевания.

7. Клинически значимые желудочно-кишечные аномалии, которые могут увеличить риск снижения всасывания лекарств, в том числе:

   • Неспособность глотать пероральные препараты
   • Активная пептическая язва
   • Известные внутрипросветные метастатические поражения
   • Свищ брюшной полости или перфорация кишечника в анамнезе
   • История кишечной непроходимости в течение 6 месяцев до включения в исследование
   • Известный синдром мальабсорбции
   • Значительная резекция тонкой кишки.
8. Коррекция интервала QT по формуле Фридериции (QTcF) > 470 мс (женщины) или > 450 мс (мужчины) при скрининговой электрокардиографии (ЭКГ) или наличие в ближайшем семейном анамнезе врожденного синдрома удлиненного интервала QT или внезапной сердечной смерти в возрасте до 40 лет.

9. История любого одного или нескольких из следующих сердечно-сосудистых заболеваний в течение последних 6 месяцев:

   • Инфаркт миокарда
   • Нестабильная стенокардия
   • Транзиторная ишемическая атака или нарушение мозгового кровообращения
   • Неконтролируемая аритмия. Мерцательная аритмия/трепетание предсердий, контролируемая по частоте, не является исключением для исследования.
   • Застойная сердечная недостаточность класса III или IV или документированная фракция выброса левого желудочка (ЛЖ) < 50% (скрининг не требуется).
10. Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая систолическим артериальным давлением > 160 мм рт. ст. и/или диастолическим артериальным давлением > 100 мм рт. ст. Коррекция антигипертензивного режима и повторный скрининг разрешены.
11. Относительная гипотензия с артериальным давлением в покое менее 90 мм рт.ст. систолическое и менее 60 мм рт.ст. диастолическое или симптоматическая ортостатическая гипотензия.
12. Любое серьезное и/или нестабильное ранее существовавшее медицинское, психиатрическое или другое состояние, которое может помешать безопасности пациента или соблюдению процедур исследования, включая неконтролируемую инфекцию, требующую парентерального введения антибиотиков.

13. Одновременное применение сильных ингибиторов цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A (CYP3A4), сильных индукторов CYP3A4, субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом или субстратов CYP2B6 с узким терапевтическим индексом в течение 21 дня или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до C1D1 исследуемого лечения

    • Использование травяных добавок или «народных средств» (а также лекарств и продуктов, которые значительно модулируют активность CYP3A) не рекомендуется. При необходимости такие продукты можно вводить с осторожностью, а причина их использования документируется в форме истории болезни (CRF).
14. Известная гиперчувствительность к олапарибу, цераласертибу, дурвалумабу (применительно к исследуемым препаратам, которые получает пациент) или любому вспомогательному веществу продукта или любое противопоказание к комбинированному противоопухолевому агенту в соответствии с местными инструкциями по применению.
15. Известный хронический активный гепатит В или С (определяется положительной вирусной нагрузкой; скрининг не требуется).
16. Пациенты с ослабленным иммунитетом, в том числе серологически положительные на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие хроническую иммуносупрессию или перенесшие ранее аллогенную трансплантацию или трансплантацию пуповинной крови.