Ceralasertib (AZD6738) alene og i kombination med Olaparib eller Durvalumab hos patienter med solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Patienter skal give skriftligt informeret samtykke forud for udførelse af undersøgelsesspecifikke procedurer eller vurderinger.

2. ARID1A-undergruppe (N = 39):

   1. Histologisk bekræftet lokalt fremskreden eller metastatisk solid tumor malignitet med progression på mindst én tidligere systemisk behandling, inklusive en af ​​følgende tumortyper:

      • Nyrecellekarcinom med overvejende klarcellet histologi (kohorte A)
      • Urothelial carcinom (kohorte B)
      • Alle kræft i bugspytkirtlen (kohorte C)
      • Andre solide tumorer med undtagelse af klarcellet ovariecancer og endometriecancer (kohorte D)
      • Endometrie- og ovariecancer (kohorte E)
   2. Formalinfikseret paraffinindlejret tumorvæv, der kan evalueres for BAF250a-ekspression ved ARID1A-immunhistokemi. Primært eller metastatisk tumorvæv er tilladt. Patienter uden evaluerbart arkivvæv kan gennemgå valgfri tumorbiopsi under screening, hvis andre berettigelseskriterier er opfyldt
   3. Målbar sygdom ved RECIST 1.1

3. ATM-tabsundergruppe (N = 20):

   1. Histologisk bekræftet lokalt fremskreden eller metastatisk solid tumor malignitet med progression på mindst én tidligere systemisk behandling, inklusive en af ​​følgende tumortyper:

      • Metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (N = 10).

        • Patienter kan have evaluerbar eller målbar sygdom ved RECIST 1.1-kriterier.
        • Tidligere behandling med mindst én androgen signalhæmmer (f.eks. abirateron, enzalutamid, apalutamid, darolutamid).
        • Patienter vil være forpligtet til at opretholde kastratniveauer af testosteron under undersøgelsesbehandling med brug af luteiniserende hormon-frigivende hormon (LHRH)-analog (undtagen patienter med bilateral orkiektomi i anamnesen).
        • Progression efter PCWG3-kriterier ved studiestart
      • Alle andre solide tumormaligniteter (N = 10). Patienter skal have målbar bløddelssygdom i henhold til RECIST 1.1-kriterier.
   2. Arkivtumorvæv, der kan evalueres for ATM-ekspression ved immunhistokemi (IHC)
   3. Evidens for ATM-tab ved enten patogen ATM-mutation i Chemiluminescent Immunoassay (CLIA)-godkendt assay og/eller tab af ATM-ekspression med IHC (Ventana Ab). En interimanalyse vil blive udført efter 10 patienter er indskrevet. Hvis mindre end 50 % af tumorerne har fravær af ATM-ekspression af IHC, vil efterfølgende indskrivning af de resterende 10 patienter være påkrævet for at have bevis for både ATM-mutation og tab af ATM-ekspression (< 5 % af tumorceller, der udtrykker ATM) ved brug af CLIA- certificeret IHC test (Ventana).

4. ATM Endometrial Cancer-kohorte (N = 30):

   1. Histologisk bekræftet endometriecancer

      o Mindst 15 patienter skal have tilstedeværelsen af ​​patogen ARID1A-ændring på CLIA-godkendt næste generations sekventeringspanel uden tegn på mikrosatellitinstabilitet defineret af næste generations sekventering og/eller tilstedeværelse af intakte mismatch reparationsproteiner ved immunhistokemi.

   2. Målbar sygdom ved RECIST 1.1.
   3. Tilgængelighed af arkivtumorvæv til retrospektiv testning af BAF250a-ekspression ved IHC.

   4. Har modtaget mindst én tidligere linje af systemisk terapi til behandling af lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom, inklusive progression på mindst én tidligere linje af terapi indeholdende en immun checkpoint-hæmmer, som blev administreret i en minimumsvarighed på 6 uger

      • Må ikke have oplevet en toksicitet, der førte til permanent seponering af tidligere immuncheckpoint-hæmmer.
      • Alle uønskede hændelser (AE), mens du modtager en tidligere immuncheckpoint-hæmmer, skal være fuldstændigt forsvundet eller forsvundet til baseline før screening for denne undersøgelse.
      • Må ikke have oplevet en >= Grad 3 immunrelateret AE eller en immunrelateret neurologisk eller okulær AE af nogen grad, mens du tidligere har modtaget immuncheckpoint-hæmmer. BEMÆRK: Patienter med endokrin AE af
      • Må ikke have krævet brug af yderligere immunsuppression bortset fra kortikosteroider til håndtering af en AE, ikke have oplevet recidiv af en AE, hvis den blev genudfordret, og ikke i øjeblikket kræve vedligeholdelsesdoser på > 10 mg prednison eller tilsvarende pr. dag.
   5. Kropsvægt >30 kg

   6. Ingen aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom , reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

      • Patienter med vitiligo eller alopeci.
      • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning.
      • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi.
      • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med hovedforskeren.
      • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene.
5. Bevis på klinisk eller radiografisk progression før studiestart (undtagen metastatisk kastrat-resistent prostatacancer (mCRPC) kohorte, som kræver progression efter PCWG3-kriterier).
6. Alder >= 18 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykkeformular.
7. Opløsning af alle tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter til grad 1 eller lavere (undtagen alopeci).
8. Patienterne skal være mindst 3 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) fra sidste standard eller eksperimentel ikke-cytotoksisk behandling før første dosis af protokolbehandling. Patienterne skal være > 21 dage fra sidste dosis af cytotoksisk kemoterapi før C1D1. Den mindste udvaskningsperiode for immunterapi er 42 dage før C1D1.
9. Strålebehandling skal afsluttes > 7 dage før kursus 1 dag 1 (C1D1) eller > 28 dage før C1D1 for patienter, der får stråling til mere end 30 % af knoglemarven.

10. Tilstrækkelig organfunktion som defineret ved:

    • Hæmoglobin (Hgb) >= 9,0 g/dL i fravær af transfusion inden for 14 dage før screening laboratorievurdering.
    • Blodpladeantal (Plt) > 100.000 x 10^9/L.
    • Absolut neutrofiltal > 1,5 x 10^9/L.
    • Estimeret glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 45 ml/min baseret på Cockcroft-Gault-ligning eller 24 timers urinopsamling.
    • Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) < 2,5 x øvre normalgrænse (ULN) (< 5x ULN hos patienter med kendte levermetastaser).
    • Total bilirubin < 1,5 x ULN (direkte bilirubin < 1,5 x ULN hos patienter med kendt Gilberts sygdom eller UGT1A1 homozygot).
11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.

12. Virkningerne af ceralasertib og olaparib på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund, og fordi ATR- og PARP-hæmmere såvel som andre terapeutiske lægemidler, der anvendes i dette forsøg, er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge 2 meget effektive præventionsformer forud for studiestart og for varighed af studiedeltagelse. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

    1. Mandlige patienter, der er seksuelt aktive, skal være villige til at bruge barriereprævention i hele undersøgelsens varighed og i 1 uge efter den sidste undersøgelses lægemiddeladministration med alle seksuelle partnere. Mandlige patienter skal bruge kondom under behandlingen og i 6 måneder efter sidste dosis af forsøgslægemidler, når de har samleje med en gravid kvinde eller med en kvinde i den fødedygtige alder. Kvindelige partnere til mandlige patienter bør også bruge en yderst effektiv præventionsform i 6 måneder efter sidste dosis af forsøgslægemidler, hvis de er i den fødedygtige alder. Ægte afholdenhed for begge køn er en acceptabel form for prævention og skal dokumenteres som sådan.

    2. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 7 dage før C1D1-behandling. Bevis på postmenopausal status eller ikke-fødestatus skal dokumenteres. Postmenopausal er defineret som:

       • Ældret mere end 50 år og amenorrheisk i mindst 12 måneder efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger.
       • Dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi men ikke tubal ligering, strålingsinduceret oophorektomi med sidste menstruation for > 1 år siden, kemoterapi-induceret overgangsalder med > 1 års interval siden sidste menstruation
       • Amenorrhoeic i 12 måneder og serum follikel-stimulerende hormon (FSH), luteiniserende hormon (LH) og plasma østradiol niveauer i det postmenopausale område for institutionen for kvinder under 50 år.
13. Evne til at forstå et skriftligt informeret samtykkedokument og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med sekundær malignitet, der kræver behandling inden for 1 år før screening, med undtagelse af carcinom in situ i cervix, non-melanom hudcarcinom, lokaliseret prostatacancer med lav/mellem risiko (=< Gleason 7, =< T2N0M0 og prostata- specifikt antigen (PSA) =< 20 ng/ml ved diagnose) (ikke relevant for prostatacancer-kohorte), duktalt carcinom in situ, stadium I livmoderkræft og ikke-muskelinvasivt urothelial carcinom
2. Patienter, der modtager eller har modtaget inden for 14 dage efter C1D1, kortikosteroider i en dosis > 10 mg/dag af prednison (eller tilsvarende).
3. Patienter med myelodysplastisk syndrom eller træk, der tyder på myelodysplastisk syndrom.
4. Forudgående behandling med ATR-hæmmer
5. Større kirurgiske indgreb < 28 dage før C1D1. Patienter skal være restitueret til grad =< 1 for eventuelle bivirkninger relateret til den kirurgiske procedure.

6. Ubehandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS). Patienter med tidligere behandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS) er kvalificerede, hvis:

   • Intet krav om kortikosteroider ved studiestart
   • Radiografisk og klinisk stabil i mindst 4 uger før studiestart
   • Ingen tegn på intratumoral blødning
   • Ingen tegn på nuværende eller tidligere leptomeningeal sygdom.

7. Klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan øge risikoen for nedsat absorption af medicin, herunder:

   • Manglende evne til at sluge oral medicin
   • Aktiv mavesår sygdom
   • Kendte intra-luminale metastatiske læsioner
   • Anamnese med abdominal fistel eller perforering af tarmen
   • Anamnese med tarmobstruktion inden for 6 måneder før studiestart
   • Kendt malabsorptionssyndrom
   • Betydelig resektion af tyndtarmen.
8. Fridericias QT-korrektionsformel (QTcF) > 470 ms (kvinder) eller > 450 ms (mænd) på screening-elektrokardiografi (EKG), eller umiddelbar familiehistorie med medfødt langt QT-syndrom eller pludselig hjertedød i en alder af under 40 år.

9. Anamnese med en eller flere af følgende kardiovaskulære tilstande inden for de seneste 6 måneder:

   • Myokardieinfarkt
   • Ustabil angina
   • Forbigående iskæmisk anfald eller cerebrovaskulær ulykke
   • Ukontrolleret arytmi. Ratekontrolleret atrieflimren/fladder er ikke en udelukkelse for undersøgelsen.
   • Klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt eller dokumenteret venstre ventrikel (LV) ejektionsfraktion på < 50 % (screening ikke påkrævet).
10. Ukontrolleret hypertension som defineret ved systolisk blodtryk > 160 mm Hg og/eller diastolisk blodtryk > 100 mm Hg. Justering af antihypertensivt regime og genscreening er tilladt.
11. Relativ hypotension med hvileblodtryk på mindre end 90 mm Hg systolisk og mindre end 60 mm Hg diastolisk eller symptomatisk ortostatisk hypotension.
12. Enhver alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medicinsk, psykiatrisk eller anden tilstand, der kan forstyrre patientens sikkerhed eller overholdelse af undersøgelsesprocedurer, herunder ukontrolleret infektion, der kræver parenterale antibiotika.

13. Samtidig brug af stærkt cytokrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A4) hæmmere, stærke CYP3A4-inducere, CYP3A4-substrater med snævert terapeutisk indeks eller CYP2B6-substrater med snævert terapeutisk indeks inden for 21 dage eller 5 halveringstider, hvilket er kortere end 21 dage. C1D1 af studiebehandling

    • Brugen af ​​naturlægemidler eller 'folkemidler' (og medicin og fødevarer, der i væsentlig grad modulerer CYP3A-aktivitet) bør frarådes. Hvis det skønnes nødvendigt, kan sådanne produkter administreres med forsigtighed, og årsagen til brugen dokumenteres i case report form (CRF).
14. En kendt overfølsomhed over for olaparib, ceralasertib, durvalumab (som relevant for de undersøgelseslægemidler, patienten modtager), eller ethvert hjælpestof i produktet eller enhver kontraindikation til kombinationsmidlet mod kræft i henhold til lokal ordinationsinformation.
15. En kendt kronisk aktiv hepatitis B eller C (defineret ved positiv viral belastning; screening ikke påkrævet).
16. Immunkompromitterede patienter, herunder dem, der er serologisk positive for humant immundefektvirus (HIV), dem, der modtager kronisk immunsuppression eller dem, der tidligere har fået allogen eller navlestrengsblodtransplantation.